现代海洋药物Et-743和lurbinectedin的可大量制备全合成

Et-743 (Trabectedin) 是从海洋被囊动物红树海鞘Ecteinascidia turbinata 发现的结构极为复杂的海洋天然产物。已获欧盟和美国批准 (商品名Yondelis) 用于晚期软组织肿瘤的治疗，成为第一个现代海洋药物。Lubinectedin 是这个天然产物的一个简单类似物，目前在进行治疗小细胞肺癌的III期临床研究。由于海鞘中提取的Et-743最高获取量为0.0001%，从自然界直接获得该化合物作为药源变得非常困难。目前的药物来源是利用荧光假单孢菌通过发酵的方法获得的cyanosafracin B为原料经过半合成而得到的。半合成需要18-21步反应，总收率仅为1.0%。这使得Et-743成为全球公认的几个最难制备的原料药之一。过去20年人类已经发展了4条Et-743的全合成路线，但是由于总合成步骤比较多（37-63步），使用比较贵的原料和试剂，一些步骤操作不方便等缺陷，这些合成路线无法和目前的半合成路线竞争。最近，中国科学院上海有机化学有机所马大为（点击查看介绍）团队发展了一条非常经济、适合工业化生产的路线。

他们的全合成路线以保护的天然酪氨酸出发，通过26个总合成步骤就可以完成合成。其关键在于利用一个共同的高级中间体来构建目标分子的左右两个片段。其中左片段中的亚甲二氧苯基单元是通过一个光参与的远程碳-氢键活化反应由对应的甲氧基片段转化而得到。合成中采用了三个易于操作的Pictet-Spengler反应进行关环和左右两个片段的连接。由于总步骤短，合成中的各个步骤均容易操作，在实验室就可以实现Et-743的克级全合成。这个路线有望被进一步放大，为解决相关抗肿瘤药物的来源问题提供解决方案。

该论文作者为：Weiming He, Zhigao Zhang, Dawei Ma

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

A scalable total synthesis of Et-743 and lurbinectedin

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, DOI: 10.1002/anie.201900035

导师介绍

马大为

https://www.x-mol.com/university/faculty/15576

（本稿件来自Wiley）