三年困难时期的饥荒对中国人患II型糖尿病的影响，表观遗传或为重要因素

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内容摘要

       中华人民共和国已经成为全世界II型糖尿病患病人口最多的国家。

背景简介

前不久，来自莫纳什大学、卡塔尔大学、香港中文大学和北京大学的研究人员在Nature Review Endocrinology上发表了一篇重量级综述，系统阐释了1959年-1961年三年困难时期的饥荒对于中国人患II型糖尿病（Type 2 Diabetes mellitus, T2DM)和其他非传染性疾病（Non-communicable Diseases, NCD,如高血压、心脏病等）的影响。文章指出，大饥荒时期食物不足所引起的表观遗传变化，已成为如今中国人患T2DM和NCD的一大诱因。

T2DM是全球最大的流行病之一。近二十年来，T2DM的患病人数已经升高了一倍有余。据国际糖尿病联合会（International Diabetes Federation, IDF）估计，2017年全世界约有4.49亿T2DM患者，而这一数字将在2045年达到7.02亿。然而，由于许多国家的数据缺失，这一数字可能还是被严重低估的。

本文突出强调了一些可能导致近20年来中国T2DM高发的因素，包括上文提到的肥胖、缺乏运动、工业化和全球化、不同地区的民族差异等。此外，一直没有被普遍承认的一个重要原因是1959-1961年的中国大饥荒及其对胎儿在子宫内早期发育带来的不良影响以及表观遗传变化。

中国的T2DM概况

中国目前有约1.2亿T2DM患者，使得中国成为了毋庸置疑的T2DM最大受害国。然而来自上海的数据显示，早在1980年时，T2DM的患病率还十分低。人们普遍认为，这一变化主要是快速现代化所带来的不健康饮食、久坐不动等生活习惯所带来的。例如，来自China Kadoorie Biobank 进行的一项长达7年的跟踪研究显示，72.6%的II型糖尿病可以归因于肥胖、饮食和缺少运动等因素。

一项对中国162个地区98058名成年人的调查显示，中国T2DM的发病率存在较大地区差异性。这种差异可能是由于当年饥荒的严重程度、人体特征（肥胖、不健康生活方式等）、民族、污染等原因所导致的。有一些低肥胖率的地区却有着较高的T2DM发病率，但这并不能否定肥胖是T2DM的一个风险因素。因此，在公共卫生学角度看，在中国某些地区，减肥对减少T2DM的作用微乎其微。

饮食习惯可能也对T2DM有影响。以面食为主的地区有着更高的肥胖率，但是却没有更高的高血糖发病率。在省一级的数据中，“以米为主食”造成了11.2%的超重或者肥胖。然而主食的差异并不能解释T2DM发病率的差异。

民族问题也是需要考虑的对象。其中主体民族汉族的T2DM发病率约为14.7%，而藏族（4.3%）和各穆斯林民族（10.6%）则有较低的发病率。

（图为我国大陆地区各省主食、超重肥胖率和高血糖发病率的关系，横轴为超重肥胖率，纵轴为高血糖发病率，红点和蓝点分别代表以面和米为主食的省级行政区，蓝色实线为趋势线）

生活习惯与T2DM

长久以来，人们普遍认为基因-环境相互作用是T2DM的主要风险因素。然而，全世界范围内，对于具体的基因与T2DM之间关系的研究一直鲜有进展。因此，在过去的15年里，人们的目光逐渐转向了胎儿和婴幼儿时期遭受的危害。这些时期内所受到的伤害可以导致成年后患T2DM等慢性病的风险增加。而这种表观遗传变化往往是可遗传的，这就在后代中造成了持续性的代际T2DM高发循环。

很多此类研究都是根据1944-1945年荷兰冬季大饥荒作出的。数十年后，胎儿营养不良和成年后的糖尿病、心脏病、高血压等非传染性疾病发病率提高的关系才得以阐明。得益于此，我们才可以从另一个角度对这些疾病展开研究。因此，胎儿营养不良的问题引发了越来越多关于社会发展和公共健康的严肃讨论。现在，我们可以把饥荒的后果外推到受灾群众未来的健康和社会经济问题上。天灾人祸都可能对胎儿早期发育造成不良影响，而这种影响的后果往往数十年后才能显现，从而对整体的人民健康造成影响。这一现象在边远贫困地区尤为明显。

1991年来，中国人的体育运动呈现明显下降的趋势，而体育运动的减少带来了T2DM发病率的升高。例如，在2011年，中国有大约两千九百五十万例与缺乏运动有关的T2DM病例。江苏省的营养学研究也显示，健康的饮食习惯和适当参与体育运动有利于降低T2DM患者的死亡率。

在中国人中，不健康生活方式引起的T2DM患病率变化微乎其微，因而通过调整生活方式来降低未成年人T2DM死亡率蕴藏着巨大潜力。中国各地往往有较大的气温差异，而这种差异导致了运动节奏和强度的不同。这种运动上的不同，反而增强了地区差异。

中国人传统的食谱主要由大量的米面蔬菜和低脂肪的猪肉等所组成。随着过去几十年经济的飞速发展，中国人的饮食习惯发生了巨大的变化，已经逐步转向高脂肪、高肉类摄入方向。人均肉类消耗量已经由1982年的每天34g升高至2010-2012年的每天90g。同时，食用油的消耗量从每天18g提升到了42g。

CHNS （China Health and Nutrition Survey，中国营养学调查) 的数据显示，1991-2011年的20年间，中国人的“饮食现代化”飞速发展，集中表现为快餐、水果、肉蛋奶、油炸食品的摄入大幅增加。而这种饮食上的现代化一定程度上影响了人体的代谢和血糖水平。相反，传统的饮食习惯有助于降低患心脏病和糖尿病的风险。

“多细粮，少粗粮”的主食习惯是饮食习惯中，最重要的风险因素，它总共造成了约6千万T2DM病例。

但是，以上数据是根据西方的资料估算得出的结果。由于不同的烹饪方式、食品安全等情况，此数据未必适用于中国人。例如，中国人习惯用油炒菜，因此高蔬菜摄入往往伴随着高油脂。因而，大量食用蔬菜和面粉容易导致肥胖。

中国在T2DM的饮食方面风险因素做的队列研究极为有限。（队列研究：流行病学研究中常用的一种研究方式，其研究方式是将人群对某一可以因素的暴露程度分为不同的亚组，追踪观察两组或多组成员结局发生的情况，比较各组之间结局发生率的差异，从而判定这些因素与该结局之间有无因果关联及关联程度）。目前，只有上海妇女健康研究、江苏营养学调查等做了此方面的研究。而由于饮食习惯的不同，江苏和上海能否在此方面代表中国尚有待商榷。因此，我们急需要此方面的深入研究。

饥荒对人类社会的影响

科学界普遍认可的是，胎儿期间人体生长环境的剧变会使人体DNA的甲基化水平发生变化。在荷兰大饥荒时期正处于胎儿期的人们，其体内IGF2基因的甲基化水平明显低于他们没有经历过饥荒的兄弟姐妹。而研究表明，经历饥荒时正处于胎儿晚期的个体并没有表现出DNA甲基化水平变化。因此我们认为，胎儿发育早期时经历的不良环境会增大这个胎儿在成年后患T2DM和其他NCD的风险。

在其它的大饥荒中，基因和环境之间展现出了可以遗传的相互作用，也就是俗称的“龙生龙，凤生凤，老鼠儿子会打洞”。黑龙江省绥化市一项针对1034个有27岁左右子女的家庭的调查显示，父母都遭受过饥荒的子女，成年后高血糖的发病率大概是父母都没遭受过饥荒的人的两倍。

荷兰大饥荒的幸存者中，T2DM等疾病的发病率高于常人，而对他们的回访发现，经历过饥荒的人，往往容易有摄入高热量食品、吸烟、缺乏运动等不健康生活方式。但是在中国，还没有进行过此类关于饥荒对生活方式的影响调查。

大饥荒给我们的启示

从中国大饥荒和世界很多饥荒以及它们在数十年后显现出来的后遗症中，我们可以学到很多重要的东西。而这些发现可以在关于饥荒、地震、战争等容易导致营养不良等情况发生的灾害的方向，为国际组织和国家有关部门提供一些公共卫生学警示。文章作者指出，很多情况下，政府部门并没有考虑到饥荒带来的多年后非传染性疾病发病率升高的后果。目前，埃塞俄比亚、索马里、也门、南苏丹等国仍然在遭受严重的饥荒。国际社会应当采取行动，改善这些发展中国家人民的营养水平。

联合国、非政府组织等提供食品援助的机构需要出于人道主义方面考虑，确保食品援助的营养全面而充分。同时值得警觉的是，在经历饥荒等灾害之后，受灾地的公共健康状况往往会严重恶化。

近年来，随着研究的逐步进行，“早年间遭受营养不良会使人们更加容易多吃少动”这一观点逐渐变得证据确凿。而其后果，往往是如中国这样的T2DM大爆发。包括国际糖尿病联合会在内的众多国际卫生组织应该行动起来，不忘初心，牢记使命，为基础性、创新型研究提供支持，从而避免饥荒等灾害造成长期的不良影响。

结论

由饥荒时期的“基因-环境相互作用”导致的可遗传的后遗症，即II型糖尿病和其他非传染性疾病患病率的上升，已经对我国社会主义现代化建设造成了严重的不良影响。而这种影响可能还会持续影响到后几代人。

本文提出了一个强烈的观点，即控制糖尿病不能只从日常生活习惯下手。教育、医疗、科研等部门必须通力合作，为广大人民群众量身定做一套新的预防T2DM的战略。如果我们不能以史为鉴，那么未来的自然灾害可能会使T2DM等疾病成为全社会难以去除的顽疾。

支援受灾地区时，在条件允许的情况下，也要尽量考虑到援助食品的营养丰富和全面程度。食物的质量不仅在当时至关重要，也会造成几十甚至上百年的深远影响。

我们需要牢记荷兰和中国大饥荒给我们带来的经验和教训。

原文地址：https://www.nature.com/articles/s41574-018-0106-1