Science：合成化学对于制药工业有多重要？

合成化学与其他旨在观察和理解自然的学科最大的不同在于——自诞生之日（1828年维勒人工合成尿素）起就不断的创造着新物质，为人类的衣、食、住、行、医等等各个方面带来巨大的变革和便利。经过近两百年的发展，一代代合成化学家的创新和努力已经极大地丰富了我们的物质生活，提高了我们的生命质量。面对这些非凡的成就，有人认为合成化学已经发展的足够完善，达到顶峰难以更进一步，再大的投入也罕有相匹配的产出。以制药领域为例，著名化学期刊Organic Process Research & Development 就曾发表社论，表示对合成人员前景的担忧，他们发现仅在英国，制药巨头如GSK、Astra Zeneca和Pfizer就裁员了数千个合成研究员 ^[1]。最近来自美国默克（Merck & Co. Inc.）Global Chemistry部门的研究人员Kevin R. Campos、Paul J. Coleman等人联名在Science 上发表题为“The importance of synthetic chemistry in the pharmaceutical industry”的综述，从多个方面分析了合成化学对制药工业的重要性，并指出了未来有机合成和药物研发具有一致的发展方向 ^[2]。

合成化学的发展是药物发现创新的驱动力。图片来源：Science

一、方法学创新对药物发现和合成极为重要

进入21世纪的这近20年，尽管大多数诺贝尔化学奖颁给了研究生物化学和材料的科学家，但对方法学的创新还是受到学术界和工业界的肯定。例如不对称氢化（2001年诺奖）、不对称环氧化（2001年诺奖）、烯烃复分解反应（2005年诺奖）、钯催化交叉偶联反应（2010年诺奖）、过渡金属催化C-X键构筑、选择性C-H官能团化、廉价实用的氟化/三氟甲基化等方法学极大的方便了化合物库的建设、构效关系（SAR）研究以及合成工艺开发，为发现具有成药性的化合物提供高效的支持。

最经典的例子莫过于西格列汀（Sitagliptin）的工艺优化。美国默克最初是利用Mitsunobu反应引入手性氨基的，不仅原子利用率低，而且由于使用三苯基膦会产生大量副产物三苯氧磷。后来引入不对称氢化技术（[Rh(COD)Cl]₂和t-Bu Josiphos），大大降低副产物的产生，同时使成本下降70%，并无工业废水的排放^[3]。为此，美国默克西格列汀的化学工艺团队荣获2006年度“美国总统绿色化学挑战奖”。考虑到不对称氢化所使用的贵金属铑是稀有贵金属，生产成本受市场波动影响很大，例如从2006年初到2008年7月，铑的价格从每盎司3000美元就涨到每盎司10000美元。基于以上因素，美国默克和Codexis公司合作开发出人工改造的转氨酶，直接将酮转化成所需要的手性胺，避免了高压反应和重金属使用。2010年，美国默克再一次荣获“美国总统绿色化学挑战奖——更绿色的反应条件奖” ^[4]。

Sitagliptin工艺优化。图片来源：Science

二、合成化学正在与其他科学融合促进药物研发

事实上，合成化学在以其独特的形式向前发展的同时，也在与其他科学进行互补、交叉或融合，推进生命科学基础研究并把这些成果转化为药物，比如抗体偶联药物（ADCs）、蛋白质定点修饰物等。除了上文提到的人工转氨酶外，利用特定功能的酶催化进行药物合成也卓有成效，2018年诺贝尔化学奖更是颁发给发明“酶的定向进化”的弗朗西斯•阿诺德（诺奖弟子跟你聊聊“定向进化”那些事）。因此，生物催化作为药物发现的一种工具、药物代谢产物合成的一种有价值的方法以及实现结构功能快速模拟合成的工具变得越来越普遍。加大对生物催化的投入，可为合成化学提供创新解决方案。例如，近年很热的肿瘤免疫靶点STING来说，其内源性激动剂2',3'-cGAMP是在环状GMP-AMP合成酶（cGAS）作用下高效合成的。如果想要开发其类似物研究它们的构效关系，对传统的化学合成来说极具挑战，而利用cGAS催化则能快速构建化合物库（Phil Baran携手BMS的Science 巨作：颠覆性合成新方法，推动小核酸制药技术革命） ^[5]。

生物催化合成新型环状双核苷库。图片来源：Science

另一方面，对生物大分子（蛋白质、核酸、糖类等）结构、功能和相互作用的研究，尤其是它们在活细胞内的实时追踪，是药物研发的基础，因此标记这些生物大分子就变得非常重要。过去常用的方法是用荧光蛋白标记，但只能做到蛋白两端的标记无法定点标记，且荧光蛋白本身属于大分子，可能会影响生物大分子的结构或构象进而影响其功能。现在最先进的技术是生物正交反应（Bio-orthogonal chemistry），这就需要创新合成方法学以在活细胞内进行大分子的特异性标记，目前已发展的反应类型有金属催化（如Click反应、钯催化偶联反应、钌催化烯烃复分解反应等）、光催化（如Photoclick反应）和无需催化剂（D-A反应和其他环加成反应）三种类型，对治疗药物的发现具有重要价值 ^[6]。

合成化学创新调控蛋白质修饰。图片来源：Science

三、合成化学的发展方向

高通量实验发展

在生物学中高通量筛选是发现先导化合物的重要手段，近年来这一概念（高通量实验HTE）也被引入到合成化学中。利用这项技术，科学家能够在短时间内并行进行成百上千个实验来验证设想，整体性地探索决定反应结果的各种离散变量（催化剂、试剂、溶剂、添加剂）和连续变量（温度、浓度、化学计量学）的不同参数，使合成化学家得到指数级的数据，从根本上加速变革性合成方法的发现。以抗病毒利特莫韦（Letemovir）合成的关键反应——不对称aza-Michael反应为例，化学家通过端对端的HTE工具在短时间内检测了大量氢键催化剂，最终优化了这个反应 ^[7]。未来THE将与其他先进的分析技术或生物测试技术联用（如MISER、MALDI），可以加速甚至从根本上改变药物发现的方式。

高通量实验加速反应条件优化。图片来源：Science

计算方法进化

计算化学、机器学习的发展与应用正在为合成化学带来革命性影响，比如可以通过深度学习算法的应用来揭示新的化学反应，扩大对新化合物的获取。例如英国格拉斯哥大学Leroy Cronin教授近期报道了像化学家一样探索新反应的“AI”机器人（点击阅读详细），通过机器学习和自动化合成实现了四种新颖的合成方法 ^[8]。另一个近期的例子，化学家利用量子化学方法密度泛函理论分析来设计新型催化剂催化核苷类化合物前药的合成  ^[9]。在这个反应中最大的挑战来自于核糖3'-OH和5'-OH的选择性问题。美国默克科研人员通过催化机理结合DFT过渡态分析在实验前就预测了催化剂效率，成功的设计了催化剂实现了高区域选择和对映选择性合成（美国Merck公司Science：利用多功能催化剂立体选择性构建磷手性中心）。此外，机器学习被用来成功地预测单个反应的性能，在预测合成路线、主要产品、副产品和最佳条件等方面都得到广泛应用，极大提高药物研发效率（时代抛弃你时，不会说再见——计算机设计合成路线连获突破）。

计算化学模型开发新型催化剂。图片来源：Science

展望

合成化学对于药物发现的重要性无需多言，新的合成方法学的开发不仅可以大大提高小分子药物的生成速度，同时也对那些常规合成难以企及的复杂结构大分子药物的发现提供机会。未来最理想的状态也许是可以通过分子编辑（molecular editing）工具在一个分子中任意的替换、添加、删除或插入原子，届时药物发现的种种约束条件将荡然无存，唯一的限制只是化学家的想象力！

未来虽远但并非虚妄，但只有对合成化学持续投入，才有可能使我们接近并最终实现这一终极目标。

参考文献：

1. Laird, Is there a Future for Organic Chemists in the Pharmaceutical Industry outside China and India? Org. Process Res. Dev., 2010, 14, 749

2. Kevin R. Campos, Paul J. Coleman, et al.; The importance of synthetic chemistry in the pharmaceutical industry. Science, 2019, DOI: 10.1126/science.aat0805.

3. Andrew M. Clausen, et al.; Identification of Ammonium Chloride as an Effective Promoter of the Asymmetric Hydrogenation of a β-Enamine Amide. Org. Process Res. Dev., 2006, 10, 723

4. Christopher K. Savile; et al.; Biocatalytic Asymmetric Synthesis of Chiral Amines from Ketones Applied to Sitagliptin Manufacture. Science, 2010, 329, 305

5. K. W. Knouse et al., Unlocking P(V): Reagents for chiral phosphorothioate synthesis. Science, 2018, 361, 1234

6. S. Bloom et al., Decarboxylative alkylation for site-selective bioconjugation of native proteins via oxidation potentials. Nat. Chem., 2018, 10, 205

7. C. K. Chung et al., Asymmetric Hydrogen Bonding Catalysis for the Synthesis of Dihydroquinazoline-Containing Antiviral, Letermovir. J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 10637

8. J. M. Granda, L. Donina, V. Dragone, D.-L. Long, L. Cronin, Controlling an organic synthesis robot with machine learning to search for new reactivity. Nature, 2018, 559, 377

9. D. A. DiRocco et al., A multifunctional catalyst that stereoselectively assembles prodrugs. Science, 2017, 356, 426

（本文由Synthon供稿）