新加坡南洋理工大学陈俊丰教授课题组近年来重要工作概览

陈俊丰（Tan Choon-hong）教授1971年5月出生于新加坡，1995年以一等荣誉毕业于新加坡国立大学，获理学学士学位；1999年毕业于剑桥大学，师从Andrew B. Holmes教授，获理学博士学位；随后于2000-2002年加入哈佛大学Yoshito Kishi课题组以博士后身份参与研究工作；2002-2003年加入哈佛医学院Robert R. Rando课题组担任副研究员，2003年5月开始独立研究，致力于手性胍的开发与应用，于2010年获得终身教授的头衔。之后他依据胍作为手性基底发展了一系列不对称相转移催化剂，于2016年晋升为正教授，隔年被票选为新加坡化学会主席（Singapore National Institution of Chemistry, SINC）。

陈俊丰（Tan Choon-hong）教授。图片来源：南洋理工大学

近年来，陈俊丰教授主要致力于研究Pentanidinium（后文简称：PN）与Bisguanidinium（后文简称：BG）这两类sp²杂化氮中心、胍为骨架的离子对催化剂。本文将选取4篇总结在Accounts of Chemical Research（Acc. Chem. Res., 2017, 50, 842）上的具有代表性的工作和1篇2018年最新的同系列工作（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 1952）进行简要的介绍。

（一）PN催化的不对称Michael加成反应

PN是胍衍生最早一代的不对称相转移催化剂，2011年首次在J. Am. Chem. Soc.（J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 2828）上报道。PN的合成思路非常简洁，通过廉价易得的手性二胺烷基化后环化形成咪唑啉氯化盐和胍两部分，最终在三乙胺的作用下消除盐酸得到偶联产物。

图1. PN的设计思路。图片来源：Acc. Chem. Res.

众所周知，相转移催化剂在工业上有负载量极低和易于中试放大的优越性，PN成功地以万分之五的催化剂用量在24小时内完成了克量级规模的反应，并保持较高的收率和立体选择性。

图2. PN在不对称Michael加成反应中的应用。图片来源：Acc. Chem. Res.

（二）BG催化的双羟基化和羰基羟基化反应

2015年，双胍催化剂BG首次报道在J. Am. Chem. Soc. (J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 10677)上，这是经改良后获得成功的二代胍衍生不对称相转移催化剂。相比上一代催化剂，BG只需要获得咪唑啉氯化盐后与哌嗪3:1混合，在同样的条件下就可获取。相比上一代，BG含有两个sp²杂化氮的阳离子中心，是一种二价盐。

图3. BG的设计思路。图片来源：Acc. Chem. Res.

此次BG结合化学计量的高锰酸钾氧化剂，成功在二取代烯酯上形成两个手性中心的频哪醇以及在三取代烯酯上形成具有一个手性中心的2-羟基-3-羰基羧酸酯。该反应中高锰酸根先氧化3位，继而引发酯羰基形成烯醇化物，使2位氧化。根据计算，Si-face进攻后获得的中间体能量较低，很好地解释了高对映选择性的由来。

图4. BG携化学计量高锰酸钾的氧化反应。图片来源：Acc. Chem. Res.

（三）BG催化氧化手性亚砜

继化学计量金属离子氧化剂的成功后，陈俊丰教授课题组转攻催化量金属氧化体系的研究。催化量的金属高价酸根结合手性阳离子形成离子对催化剂，氧化底物之后，还原的金属酸根再一次被清洁的终端氧化剂双氧水氧化。基于金属酸根离子溶于水，与手性阳离子结合后又易溶于有机溶剂的这一特性，酸根离子可以灵活地钻穿于两相之间，利用双氧水达到循环利用的目的。

图5. BG携催化量复合钼酸的氧化反应。图片来源：Acc. Chem. Res.

该策略成功地应用于硫醚的氧化，形成对应的手性亚砜，同时手性亚砜在很多药物中是一种重要的官能团。2016年Nature Communications（Nat. Commun., 2016, 7, 13455）的报道指出，硫酸配体的钼酸盐可氧化羧酸酯类硫醚为主的底物，最终应用于手性阿莫达非因的合成。

图6. 手性阿莫达非因的合成。图片来源：Acc. Chem. Res.

（四）PN和BG催化的不对称烷基化反应

2016年，作者报道了手性离子对催化剂结合弱亲核性强碱性的潜在碱（probase），针对均相反应中不耐高溶解度强碱的不对称S_N1反应，成功打破了反应壁垒。该文章（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 9935）利用两种催化剂同时完成了两类底物的烷基化，证明了潜在碱策略的光谱实用性。第一个反应应用含卤素的PN，针对二氢香豆素类的底物可获得高达95%的产率及96%的对映选择性；第二个反应应用BG，针对苄基取代的1-茚酮类底物获得了高达99%的收率和99%的对映选择性。

图7. 潜在碱在烷基化反应中的应用。图片来源：Acc. Chem. Res.

该方法中氟化铯与潜在碱在相界面反应生成高价硅盐，再与手性阳离子配对形成催化剂进入有机相，底物普适性好，立体选择性高。

图8. BG携高价硅完成手性烷基化的机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

（五）BG催化的布鲁克重排反应

基于对高价硅中间体的认识，2017年，陈俊丰教授课题组又报道了1,2-芳基迁移的布鲁克重排反应（J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 1952）。羰基硅烷底物在氟化铯的引发下，高价硅上的烷基迁移到相邻的羰基碳形成氧负离子，继而发生布鲁克重排使硅基迁移到氧上，最终在三异丙基硅醇的质子化作用下形成手性醇。氟化铯被BG引入有机相，与底物反应后，BG始终与反应各级中间体形成离子对控制，从而保证了优异的立体选择性。

图9. BG携高价硅作用的分子内布鲁克重排。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

至此，笔者简要地介绍了陈俊丰教授近几年来的5篇工作。通读后可以感受到陈教授工作的系统性，他致力于离子对催化剂的开发，适用的反应类型也很多元化，每一篇都对反应的机理有着深入的研究和独到的见解。

课题组网站：http://www.ntu.edu.sg/home/choonhong/