Angew. Chem.：炔酰胺介导的硫代多肽合成突破

多肽药物是当前国际新药研发领域的热点和重要方向之一，同时多肽与蛋白质药物也是我国十三五期间重点支持的发展领域之一。但多肽药物存在着一些诸如难以规模化生产、代谢稳定性差、半衰期短和难以通透血脑屏障等瓶颈性难题，极大地制约了多肽药物的研发及其在疾病治疗中的应用。对多肽结构进行化学修饰是解决多肽药物研发领域痛点问题的重要手段。因此，多肽和蛋白质的化学合成与修饰成为21世纪新药研发和化学生物学研究领域的重要工具。多肽的硫肽键修饰仅仅是将多肽骨架酰胺键上的羰基氧原子置换成硫原子，是造成多肽结构变化最小的一种修饰方式。虽然硫代酰胺键是普通酰胺键的电子等排体且具有相似的结构，但两种官能团却展示出不同的化学和物理特性。如：C=S 键能比C=O键能弱（130 kcal mol^-1vs 170 kcal mol^-1），同时其C=S 键极性比C=O键极性强（5.07 D vs 3.79 D）。与普通酰胺键相比，硫代酰胺是较强的氢键供体和较弱的氢键受体。因其独特的物理和化学性质，多肽和蛋白质的硫肽键修饰已经被应用到生命科学相关的多个研究领域。但是多肽与蛋白质硫肽键修饰的应用潜能还未被充分发掘出来，硫肽键修饰对多肽与蛋白质的后续生物功能的影响还无法准确预测。造成这种现状的主要原因是缺乏能够在多肽和蛋白质骨架上定点、高效地引入硫代酰胺键的合成方法。目前合成硫代多肽及硫代蛋白质的方法很少，局限性大，且容易引起氨基酸外消旋化。为此，开发能够在多肽骨架上定点引入硫肽键且不引起外消旋化的高效硫肽键形成方法成为硫代多肽与硫代蛋白质研究领域中的重点和难点。

江西师范大学赵军锋教授（点击查看介绍）课题组一直致力于多肽和蛋白质的化学合成与修饰的相关研究工作。2016年，他们开发了一种具有自主知识产权的炔酰胺类多肽缩合试剂（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 13135-13138）。该类缩合剂结构简单、稳定性好、容易制备，是当前分子量最小的缩合剂（Org. Lett., 2018, 20, 280-283）。其使用过程中不需要任何其他添加剂，更重要的是氨基酸在缩合过程中不会发生外消旋化。最近，他们基于课题组前期的研究成果，通过精心设计与系统深入的条件优化，实现了单硫代氨基酸与炔酰胺的选择性加成反应并成功得到了硫羰基活化酯，此类硫羰基活化酯可以与另一分子氨基酸的氨基进行高效地反应，快速、当量地生成硫代二肽。肽链上的活泼官能团如羟基、伯酰胺以及吲哚环上的氮氢键对反应均不造成负面影响，因此这些官能团无需保护。更重要的是硫肽键形成过程中的外消旋化现象在该方法中可以完全被抑制。该研究工作不仅可以简单高效地合成硫代酰胺和硫代二肽，还能够在脑啡肽（一种五肽）中定点引入硫肽键。同时，通过该方法他们实现了含有六个连续硫代酰胺键的具有重要抗菌活性天然产物Closthioamide的全合成。另外，他们还进一步展示了该方法在多肽固相合成中的应用，研究结果表明该方法可以在多肽固相合成中模块化式地定点、高效的引入硫肽键。该成果对研究多肽和蛋白质的结构与功能活性的关系及多肽和蛋白质药物的开发有着非常重要的理论指导意义和实际应用价值。

相关研究工作近期发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，博士生杨进华和王长流为文章共同第一作者。

该论文作者为：Jinhua Yang, Changliu Wang, Silin Xu, Junfeng Zhao  

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Ynamide-Mediated Thiopeptide Synthesis

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, DOI: 10.1002/anie.201811586

导师介绍

赵军锋

http://www.x-mol.com/university/faculty/18371

（本稿件来自Wiley）