调节ROS杀灭耐药癌细胞的研究

近日，耐药领域的权威期刊Drug Resistance Update 刊登了美国圣约翰大学著名华人药理学家陈哲生教授（点击查看介绍）团队撰写了研究综述“Modulating ROS to overcome multidrug resistance in cancer”，广州医科大学的访问学者崔庆彬博士是该论文的第一作者。

西德尼•法伯医生可能没有想到，自己的第二次临床尝试会取得如此大的成功。1947年12月28日，这位现代化疗之父在收到印度裔化学家耶拉普拉伽达•苏巴拉奥合成的叶酸拮抗剂氨基蝶呤当天，就在波士顿儿童医院把它注射进患有急性白血病的儿童体内。这个实验取得了非常好的效果，有些人血液甚至恢复了正常。然而很快，几个月后，白血病复发，原来有效的氨基蝶呤也因为耐药而无力回天，由此使化疗药物多药耐药（multidrug resistance），持续游荡在癌症药物身边。图1展示的是癌症药物研究与耐药出现的时间线，传统化疗药物与靶向药物、甚至最新的肿瘤免疫治疗方法都不可避免地在较短的时间内出现了耐药。

图1. 化疗药物研发与耐药的时间线（可以看到耐药很快出现）

图2. 多药耐药的机制与对策

多药耐药是指癌症患者对一种化疗药物出现耐药后，诱发的对于多种结构不同、机制不同抗癌药物的耐药现象，是临床治疗失败的主因之一。如图2所示，多药耐药的机制很多，包括能将药物泵出细胞的ABC转运蛋白、增强的DNA修复、细胞凋亡的抑制、细胞增强的抗氧化功能以及靶向药物失败的主因——靶点的再次变异等。研究人员针对每一项都开发了相应的对策。然而，重复的历史在警告一个令人忧伤的循环：耐药-新一代药物-耐药-更新一代药物-耐药。是否有针对不同耐药机制同样有效的策略呢——通过调控氧自由基（reactive oxygen species，ROS）来杀灭耐药癌细胞。

正常浓度的ROS在细胞内发挥着不可替代的信号分子的作用，高浓度的ROS往往会诱导细胞凋亡，而具有高浓度的ROS恰恰是耐药癌细胞的特质之一。如图3所示，为应付高速生长的需要与自身代谢的改变，癌细胞内有高于正常细胞的ROS；而耐药的癌细胞由于前期治疗引起氧化压力（oxidative stress），整体的ROS水平更是高于普通的癌细胞：使打破ROS稳态杀灭耐药癌细胞具有可能性。

图3. 不同细胞内的ROS水平

耐药癌细胞（包括来自癌症患者体内的癌细胞）中较高的ROS水平使其抗氧化酶水平也处于较高的水平，这一特质与其它细胞迥异。因此，进一步升高其ROS水平或者抑制其抗氧化酶就可以选择性杀灭耐药癌细胞。这篇综述详细阐述了与临床密切相关的调节ROS水平的酶，包括线粒体呼吸链复合体（ROS主要来源之一）、NADPH氧化酶（NOXs）、谷胱甘肽代谢相关的酶（γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶、谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽S-转移酶）、谷氨酸/胱氨酸交换器xCT、硫氧还蛋白还原酶TrxRs、转录因子NF-E2相关因子2（Nrf2），并介绍了相应的调节分子，其中包括一些已经在临床实验的分子以及已经获批的老药。这些调节ROS的小分子对不同耐药机制的癌细胞表现出良好的体内外抑制肿瘤生长的效果，有些小分子与传统化疗药物的联合用药在病人身上也表现出效果，是一条非常可行的策略。

作者最后指出，这些已报道的小分子为药物化学研究人员以及药剂学研究人员提供了很重要的信息，可以发展出更具有选择性、更强细胞毒活力的新化学实体，或者优化出特定组合的复方制剂。

癌症被证实是一种慢性病，多药耐药的出现使患者的生活质量受到很大的影响，我们期待未来会有更多的创新性新药开发出来，造福人类。

该论文作者为：Qingbin Cui，Jing-Quan Wang，Yehuda G. Assaraf，Liang Ren，Pranav Gupta，Liuya Wei，Charles R. Ashby Jr.，Dong-Hua Yang，Zhe-Sheng Chen

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Modulating ROS to overcome multidrug resistance in cancer

Drug Resist. Updates, 2018, DOI: 10.1016/j.drup.2018.11.001

导师介绍

陈哲生

http://www.x-mol.com/university/faculty/43014