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《自然》:蔓越莓里的甘露糖能抗癌?!科学家首次发现甘露糖能够破坏肿瘤细胞的葡萄糖代谢能力,抑制小鼠肿瘤生长

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昨天,顶级学术期刊《自然》上发表的关于甘露糖可以抗癌的研究引起了大家的热议[1]。


考虑到甘露糖是一种很常见的物质,而且很多水果,比如蔓越莓等,都含有甘露糖,让很多人都跃跃欲试。


奇点糕想说的是,首先,这确实是一个很重大的突破。甘露糖首次被发现能够破坏肿瘤细胞的葡萄糖代谢能力,抑制肿瘤生长。从细胞实验到小鼠实验中,都证实了甘露糖对多种癌症的抑制效果。此外,甘露糖还能明显增强化学治疗的效果


它可以丰富抗癌武器库,并指明了一条新的对付肿瘤的方法,加快我们对肿瘤的“围剿”。

这项研究由英国比特森癌症研究所的Kevin Ryan博士领导的团队完成      

前排中间为Kevin Ryan博士

不过,尽管甘露糖的抗癌潜力巨大,但是现在去吃甘露糖防癌或者治癌还为时过早。一方面,这个结果并没有在临床试验中被证实;另一方面,本实验所用的浓度很高,可能不适用于人体,还需要进一步优化。所以,也别指望水果中那点可怜的甘露糖会抗癌了。


此外,甘露糖也是有一定副作用存在的。在实验中还发现,其并不是对所有的癌症都有效。


接下来,奇点糕将为大家详细解析为什么甘露糖会有神奇的抗癌效果,并阐述目前甘露糖抗癌还存在的局限。


前段时间我们刚介绍了一类重要的抗癌药——抗血管生成药物,可以截断肿瘤的“粮道”。虽说抗血管生成药物显示了优异的抗癌效果,但是癌细胞毕竟非“常”细胞,它们进化出了千奇百怪的手段汲取能量。抗血管生成药物并没有帮助我们彻底战胜癌症。


肿瘤会诱导血管生成,偷走正常组织的能量

不过,抗血管生成药物未竟全功并不意味着饿死癌细胞的道路就停止了。


除了对肿瘤的“粮道”动手,我们也可以对其食物本身下手。肿瘤细胞在觅食过程也会暴露其弱点。科学家之前就发现,相比正常的细胞,肿瘤细胞对葡萄糖表现出了特别的偏爱[2]


不过,有得必有失,某一方面能力增强的同时,另一面的能力可能就会削弱了。顺着这个思路,Kevin Ryan博士推测肿瘤细胞对其他单糖,比如果糖,岩藻糖,半乳糖,甘露糖等,可能会有不一样的表现。


果然,当他们分别检测这些单糖对肿瘤细胞的影响时,惊喜出现了!25mM的甘露糖能够明显抑制肿瘤细胞的生长,并且在多种不同的肿瘤细胞中重现了抑癌能力。进一步检测也证实了甘露糖对肿瘤细胞生长和增殖的抑制作用。

甘露糖(Mannose)的表现独树一帜

Kevin Ryan博士没有停止脚步,仅仅在细胞系中表现抗癌能力是远远不够的,重要的是体内。


他们在患有肿瘤的小鼠的饮水中加入20%(质量体积分数)的甘露糖,并每周用200μL 20%的甘露糖水溶液给小鼠灌胃3次。


一段时间后,发现小鼠体内肿瘤的生长被明显抑制,检测还发现肿瘤细胞的增殖也被甘露糖抑制了!并且,小鼠的体重和其他健康指标没受到明显的影响。这表明甘露糖的抗癌作用在体内也是有效的。


甘露糖对肿瘤生长的抑制作用让Kevin Ryan博士想到了常用的化疗药物——顺铂和阿霉素。当他们将甘露糖与顺铂或阿霉素联用时,发现肿瘤细胞的死亡明显增多。


联用的小鼠实验也没有令人失望。甘露糖和阿霉素单独使用都会使肿瘤体积变小,而当两者联合使用时,效果更加明显。此外,联合使用还显著延长了小鼠的生存期。这说明甘露糖能大幅增强化疗的效果!

甘露糖和阿霉素联用,抗癌效果明显

可以单挑,硬刚肿瘤正面;也可以辅助,加强化疗杀伤效果。甘露糖的神奇作用到底来自哪里呢?


其实甘露糖的化学结构和葡萄糖类似,是葡萄糖的同分异构体。更重要的是它俩都是由同一种葡萄糖转运蛋白运输进细胞内的[3]


前面我们说了,肿瘤细胞对葡萄糖有一种近乎偏执的爱,它们有比正常更多的葡萄糖转运蛋白,能够从血液中疯狂汲取葡萄糖。不过,这个葡萄糖转运蛋白对甘露糖也是毫不吝惜,鲸吸牛饮。


科学家发现,当肿瘤细胞摄入大量的甘露糖时,肿瘤细胞产生了大量的甘露糖-6-磷酸(M-6-P)。而这个M-6-P会抑制葡萄糖代谢相关的酶,影响糖酵解途径、三羧酸循环、戊糖磷酸途径和多糖合成。这些代谢途径对于细胞能量的供给和物质循环至关重要。

甘露糖影响葡萄糖代谢的分子机制

而甘露糖与化疗药物联用后,会增加一种叫PARP的聚合酶的水平,这个PARP是半胱天冬酶-3的重要底物,会引发细胞凋亡[4]。


此外,科学家发现不同肿瘤细胞对甘露糖的敏感性不一样,而这个敏感性又与一种叫磷酸甘露糖异构酶(PMI)的表达量呈负相关。这个PMI可以将M-6-P转化成其他物质,消除甘露糖的抑制作用。甘露糖可以抑制PMI表达量低的肿瘤细胞,对表达高的肿瘤细胞就不会很好的作用了。因此,PMI可能可以作为使用甘露糖的一个生物标志


事实上,研究者们通过芯片技术检测了人类卵巢癌、肾癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌等癌症组织的PMI表达情况,发现不同癌症组织PMI变化明显。其中,结肠直肠癌的PMI非常低。在一个结肠直肠癌小鼠模型中用甘露糖进行试验,发现治疗效果相当好。

现在让我们总结一下,甘露糖被肿瘤细胞吸收后,会抑制肿瘤细胞的代谢,尤其是葡萄糖代谢,进而能阻碍肿瘤细胞的生长和增殖。此外,甘露糖与化疗药物联用还能促进肿瘤细胞的凋亡,增强化疗的效果。而甘露糖的治疗效果可能可以用PMI的表达来预测。

甘露糖存在于多种植物中

本研究的发现确实是一个重大的成果。甘露糖作为一种常见的单糖类物质,在临床上已经被用于膀胱炎和尿道感染的治疗。在一定浓度下,它对人体是安全的,不会像现有的化疗药物那样有很大的副作用。此外,其对肿瘤细胞葡萄糖代谢途径的抑制,也为我们开辟一条新的抗癌道路


本文作者也表示,这个研究为多种癌症的患者提供一种安全,简单的潜在治疗策略


不过,实验中给小鼠喝的是20%浓度的甘露糖,也就是100mL中含20g。并且,奇点糕粗略计算了一下,给20g左右的小鼠每次灌胃的甘露糖是0.02g,若按体重算,一个60kg的成年人就需要60g了。


再加上饮水中的量,一个人恐怕要摄入数百克的甘露糖,才能达到实验中小鼠的摄入量。要知道,甘露糖在尿道感染的临床试验中,试验者每天的甘露糖摄入量也才1-2g[5]。而也有报道指出,甘露糖会引起一些副作用[6]。


同时,实验中对肿瘤小鼠起作用的剂量,研究者们经过反复比较后才确定的。因此,指望摄入少量甘露糖会抗癌,恐怕不太现实。而且,甘露糖在人体中很快就会被排出体外。


蔓越莓是一种很流行的保健品,也含有甘露糖,不过这点甘露糖并没有抗癌效果

所以,再次提醒大家,不要自行补充甘露糖。保健品中的甘露糖是远远不够的,而在小鼠中使用的量对我们可能并不安全。


奇点糕也期待科学家们能摸索出一种更好的甘露糖使用方法,使之既能抗癌,又是人体可以接受的。


Kevin Ryan博士表示,他们会继续探索甘露糖的最佳使用方式,然后尽快推动临床试验的进行。[7]


英国癌症研究中心的护士长马丁•莱德威克也说道:“尽管这些研究表明甘露糖非常有希望用于某些癌症的治疗,但这是一项非常早期的研究,尚未在人体中进行试验。”[7]

参考文献:

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-018-0729-3

[2] Cairns, R. A., Harris, I. S. & Mak, T. W. Regulation of cancer cell metabolism. Nat. Rev. Cancer 11, 85–95 (2011).

[3] Thorens, B. & Mueckler, M. Glucose transporters in the 21st century. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 298, E141–E145 (2010)

[4] Fischer, U., Jänicke, R. U. & Schulze-Osthof, K. Many cuts to ruin: a comprehensive update of caspase substrates. Cell Death Difer. 10, 76–100 (2003).

[5]Kranjcec, B., Papes, D., & Altarac, S. (2014). D-mannose powder for prophylaxis of recurrent urinary tract infections in women: a randomized clinical trial.. World Journal of Urology, 32(1), 79-84.

[6]https://www.ehealthme.com/drug/mannose/side-effects/

[7]https://medicalxpress.com/news/2018-11-sugar-supplement-tumor-growth-cancer.html


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