新型内源性凝血途径选择性抑制剂——岩藻糖基化硫酸软骨素九糖的合成

血栓性疾病是全球人口死亡与致残的首要原因，抗凝血药物的研发具有重要的临床意义。目前临床上使用的抗凝血药物，例如肝素及其衍生物、华法林、小分子抑制剂利伐沙班、达比加群等，均作用于“凝血瀑布”的“共同凝血途径”(抑制凝血因子IIa和/或Xa)，难以避免对生理性止血功能产生影响，因而存在严重的出血危险（图1）。由于内源性凝血途径与病理性血栓形成密切相关而非止血功能所必须，内源性凝血因子的选择性抑制剂已成为新型抗凝血药物研究的热点。

图1. 凝血机制图

岩藻糖基化硫酸软骨素（FuCS）是一类从海参中提取的糖胺聚糖。天然来源的FuCS具有良好的抗凝血活性。研究表明，FuCS寡糖片段能够选择性抑制内源性凝血途径的末端复合物（FXase），其最小活性单元为九糖片段，并且无明显出血倾向（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2015, 112, 8284）。受限于提取分离的效率低下和化学合成的巨大难度，基于FuCS的小分子抗凝血药物的研发尚未取得突破。

图2. 降解分离手段来源的FuCS寡糖；九糖片段出血倾向与LMWH的对比

北京大学药学院的李中军教授（点击查看介绍）研究团队在课题组前期研究的基础上（Chem. Eur. J., 2018, 24, 1694; Carbohydr. Res., 2018, 467, 45），近期在FuCS寡糖化学合成中取得了突破性进展。他们以商品化的硫酸软骨素为原料，首先经过酶解获取软骨素四糖与六糖片段，在此基础上进行保护基转换与糖基化修饰，最终经过12步反应，分别以5.0%和3.0%的收率合成了FuCS六糖与九糖。抗凝血活性测试表明，该九糖能够显著延长APTT，达到与低分子量肝素（LMWH）相当的体外抗凝效果；凝血因子实验表明，该化合物能够选择性抑制FXase（12.9 ± 0.83 nM），且对共同凝血通路的IIa和Xa均无明显作用，实现了抗凝血活性与出血倾向的分离，有望发展成为具有全新机制的抗凝剂（图3）。该工作为FuCS天然九糖的首次合成报道，采用的半合成策略在糖胺聚糖（GAGs）合成中表现出高效、简洁的特点，为其它GAG寡糖的合成、修饰及药物化学研究提供了方法学参考。

图3. FuCS六糖和九糖的合成路线与抗凝血活性

这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，文章的第一作者是北京大学医学部的博士研究生张肖，中国科学院昆明植物研究所的吴明一/赵金华课题组参与活性测试工作，该工作得到国家自然科学基金（21472007, 21232002, 8167330）的支持。

该论文作者为：Xiao Zhang, Huiying Liu, Lisha Lin, Wang Yao, Jinhua Zhao, Mingyi Wu, Zhongjun Li

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Synthesis of Fucosylated Chondroitin Sulfate Nonasaccharide as a Novel Anticoagulant Targeting Intrinsic Factor Xase Complex

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 12880, DOI: 10.1002/anie.201807546

作者简介

李中军，北京大学药学院教授，博士生导师；1992年在北京大学药学院获得博士学位，并留校任教从事教学科研工作；主要研究领域为糖化学、糖化学生物学、糖类药物及创新药物研究，已在Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Adv. Synth. Catal.、Chem. Eur. J.、Org. Chem. Front.、J. Org. Chem.、Eur. J. Med. Chem.等国际重要学术刊物上发表论文180余篇，申请或获得中国专利30件，申请PCT专利5件；主编专著《糖化学-基础、反应、合成、分离及结构》；主持或作为课题主要成员参与国家自然科学基金重点课题、面上项目、863项目、国家新药创制重大专项、国家重大研究计划等多项国家科研项目；获中国药学会施维雅青年药物化学奖，目前兼任中国药学会药物化学专业委员会委员、北京药学会药物化学专业委员会主任委员，《中国药物化学杂志》、Chinese Chemical Letter、Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences（《中国药学》（英文版））杂志编委。

http://www.x-mol.com/university/faculty/49982