“即插即用”技术如何让化学合成“大众化”？请看这篇Science

上世纪60年代，大部分有机化学实验室看上去和炼金术士的作坊并无两样，装满试剂的瓶子、各种用途的玻璃器皿成排地摆放在木架上，科学家们则在桌子前忙碌地制造着分子。经过半个世纪的发展，上述场景发生了巨大的变化，通风橱、真空泵、电子天平、烘箱、分析仪器等设备成为实验室的标配。然而，合成实验的工作方式却变化不大。通过回忆脑子里的反应、查阅文献，有机化学家在一页又一页的纸上不断地画着碳环和碳链，直到勾勒出目标分子的合成路线。接着，他们按照图纸上的计划开展试验，双手操作着混合原料、过滤、蒸馏、柱层析等合成步骤。

不过，近年来这种状况又开始有所改变，越来越多的化学家开始尝试创造智能化、自动化的合成机器，将双手（有时候甚至是大脑）从该领域中解放出来。通过访问包含大量合成反应的数据库，并将其反馈给某种算法，机器可以对目标分子的合成路径进行逆合成分析，预测既定反应条件下单步反应的产物、收率、选择性。利用流动化学技术和现代化分析工具，机器能够自动按顺序使用真实的试剂，执行目标分子的多步合成，快速完成高通量的化学反应，还可以借助算法进行化学反应条件的优化。在过去的10多年里，基于流动化学的自动化合成技术取得了巨大的进步，在制药等研究领域发挥着越来越重要的作用（点击阅读相关：报道一、报道二、报道三、报道四）。然而，现有的自动化合成机器能力依然有限，譬如，一台机器往往只能执行一个特定的合成序列进行某种化合物的多步合成，或是进行某类单步化学反应如Suzuki-Miyaura偶联、Buchwald-Hartwig偶联，让自动化机器趋向于构建化学性质有限的分子，缺乏多样性和普适性。此外，虽然自动化合成机器在工业领域的合成中广泛使用，但对于绝大多数的学术团体而言依然太过昂贵。

近日，麻省理工学院（MIT）的Timothy F. Jamison和Klavs F. Jensen等研究人员在自动化合成领域做出突破，他们基于算法、流动化学和分析技术开发了一套小型的自动化多样性合成平台，可以进行均相或非均相催化反应，同时兼容涉及C-C键/C-N键偶联、Horner-Wadsworth-Emmons烯烃化、Paal-Knorr吡咯合成、还原胺化、芳香亲核取代、环加成、光致催化等不同类型的化学反应，端对端地完成从反应条件优化到目标分子合成及分离的全过程。相关成果发表在Science 上。

自动化多样性合成平台。图片来源：Anne-Catherine Bédard / MIT News^[1]

为了让自动化机器能够适应不同化学反应的需求，研究人员设计了一套“即插即用”系统，其核心部分是六种功能化模块，包括用于实现特殊反应的LED模块、加热模块、冷却模块、填充床模块，用于萃取产物的液相-液相分离模块以及用于混合试剂的旁路模块。这些模块拥有和大屏手机差不多的尺寸，化学家只需根据自己的需求选择合适的模块插入到拥有5个接口的连续流动装置上，即可实现不同类型反应的组合，就好比通过USB接口连接在一起的计算机组件一样。

以往在反应条件的“手动”优化过程中，化学家经常设计一系列线性实验来研究某个变量对结果的影响，为了提高机器优化反应的效率，研究人员为机器配备了一种基于SNOBFIT的算法，通过随机条件下运行少数的反应，并在每次反应中同时考察多个变量对最终产物的收率或初始原料转化率的影响后，从结果中学习设计下一组反应，直到获得最佳反应条件。

“即插即用”自动化合成概念和流程图。图片来源：Science

以Buchwald-Hartwig偶联反应为例，其连续流动管路由3个旁路模块、1个加热模块、1个液-液分离模块以及1个HPLC组成。4个独立的加料控制位点负责将原料1和2、催化剂3、碱4依次泵入管路，并在加热模块中进行C-N键形成反应，随后另外2个加料泵向管路中加入溶剂5和6，并在液-液分离模块中萃取流动相中的产物，最后由终端的HPLC完成分析和进一步纯化处理。作者通过SNOBFIT算法对反应中原料、催化剂、碱溶液用量以及加热模块中温度、料液停留时间5个连续性变量进行考察，机器仅运行了32个反应、耗时21小时就完成了反应条件的优化。

Buchwald-Hartwig偶联反应的条件筛选和底物拓展。图片来源：Science

对于其他类型的单步合成，连续流动装置只需使用一个反应模块即可，如S_NAr反应（加热模块）、非均相催化下的Suzuki-Miyaura偶联反应（填充床模块）。对于涉及中间体生成的多步合成，研究人员只需根据每步反应的需求为机器选择合适的模块并按序组装，例如通过2-3个加热模块的联用，机器可以快速优化涉及缩合、还原过程的还原胺化反应，基于烯酮生成的[2+2]环加成反应以及基于鏻叶立德生成的HWE烯烃化反应；通过LED模块（光催化）和加热模块的组合，该机器可以优化经历亚胺形成-亲核加成的α-胺取代反应。

对于每种反应，该机器仅在一天之内进行30多个实验即可优化出反应条件，并能在最佳条件下成功地完成其他底物的合成。与传统的“批次化学”相比，这种可重构的合成系统能够极大缩短优化反应所需的时间，可以更容易地使用已有的化学方法实现目标分子的合成，提供间歇反应器无法轻易实现的反应条件，无需重新优化实验的所有步骤。

其他类型反应条件的筛选和底物拓展。图片来源：Science

美国密歇根大学的自动化合成专家Tim Cernak（点击阅读相关）对这项工作赞赏不已，这是自动化合成“硬件和软件开发的绝妙进展。”他补充道，“这台机器应用了所有常规的有机化学操作，并将它们汇聚到六个功能性模块中，通过模块的重排、重复利用等方式，可以提供超过15,000种不同的组合，让其能够容纳大量创造性的合成工作流程。” ^[2]

美国伊利诺伊大学香槟分校的自动化合成专家Martin D. Burke（点击阅读相关）评论道“让合成走向大众化是一项化学‘登月计划’，很有希望实现”。他认为该工作中展现了一个简单、用户友好的平台以及兼容多种实用性反应的能力，将会吸引更多的人关注自动化学领域。^[2]

谈到这项工作的意义时，Timothy F. Jamison教授表示：“我们的目标就是建立一个简单实用的系统，为科学家提供一个普适、灵活的化学合成平台，帮助他们快速找出构建目标分子的最佳方式。” Klavs F. Jensen教授则表示：“我们希望类似的机器可以在实验室内普遍使用，最关键的是不能太贵。”研究人员已经为这项技术申请了专利，希望该技术可以在学术和工业化学实验室中得到广泛使用。^[1]

假如真有那么一天，有机合成可以实现大众化，人人都可以按照自己的设计自动合成新分子，那么制药、先进材料等领域无疑会迎来突飞猛进式的发展。只是到那时，合成化学家们会做些什么研究呢？

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面。或点此查看原文）：

Reconfigurable system for automated optimization of diverse chemical reactions

Science, 2018, 361, 1220, DOI: 10.1126/science.aat0650

导师介绍

Timothy F. Jamison

http://www.x-mol.com/university/faculty/636

参考内容

1. http://news.mit.edu/2018/technology-automates-chemical-synthesis-0920

2. https://cen.acs.org/content/cen/articles/96/i38/Chemists-hand-off-reaction-optimization.html