《柳叶刀》重磅：史上最强！新型双靶点降糖药降糖效果翻倍，减肥效果提升3倍

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听说每逢佳节胖三斤，这个国庆谁中枪了？奇点糕在家嘛，基本吃了睡睡了吃，大门不出二门不迈，诡异的是上秤却瘦了三斤多……这要是再休几个长假，估计都能瘦出腹肌了。

瘦点儿总归比胖点儿好，至少糖尿病的风险能低不少[1]。要是不幸成了糖友，不能对美食大快朵颐不说，说不定还要“糖眼昏花”，天天做菜拿秤称着分量……不行，单是想想都觉得日子没法过。

论秤分金银可以，吃东西可受不了……

吃药……唉，药也解决不了所有问题，每次看到家里老人那花花绿绿的一堆药片就无奈。再说，二甲双胍都100多年了还要站第一班岗，体谅体谅它吧。就不能来点效果劲爆的降糖新药吗？

那奇点糕就给各位翻译翻译，什么叫惊喜吧。

在国庆期间的欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，一款降糖新药的临床试验结果惊艳了全场：这种还没有正式名称，挂着开发名LY3298176的新药，治疗半年就让2型糖尿病患者的糖化血红蛋白下降了接近2%，同时还起到了极好的减肥效果，疗效堪称史无前例！相关论文发表在了《柳叶刀》上[2]。

注射、口服，和血糖作斗争就是这么漫长和费心……

当然，这种疗效出色的“双靶点”新药，可不是天上掉下来的林妹妹。它的治疗靶点之一，是大名鼎鼎的GLP-1。现在的糖尿病治疗中，GLP-1类降糖药和SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂可以说是三足鼎立。

一旦二甲双胍控制不住病情，就轮到这些21世纪的新锐出马了。而除了控制血糖，良好的降体重效果，一直是GLP-1类降糖药的一大卖点，比如奇点糕们介绍过的索马鲁肽。

肉来如山倒，肉去如抽丝……

而对这些药物继续改良，也许还能让疗效更上一层楼。科学家们注意到，人体内存在一种名叫葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）的激素，顾名思义，GIP可以在血糖升高的时候促进胰岛素的分泌，从而起到降糖效果。

但是，GIP的调节效果却会被高血糖轻松摧毁[3-4]，单独使用GIP对糖尿病治疗的动物实验中，几乎没见到效果。但如果借着GLP-1降糖药把血糖压下去的时机，重新打通GIP这条降糖通路，是否能实现“双重的喜悦”呢？

德国科学家在2013年最早报告了这种“双重治疗”的初步效果[5]，看来理论上的可能确实有望转化成新的降糖利器。而礼来公司对LY3298176的开发，也是遵循了类似的思路。不过是骡子是马，还得拉到临床试验当中来遛遛。

组织好临床试验，也是门学问

本次登上《柳叶刀》的临床IIb期试验，是在波兰、斯洛伐克和美国的48家医院开展的，试验为期半年，研究团队共招募到318名符合要求（患2型糖尿病、肥胖、饮食运动管理和二甲双胍治疗无效）的患者。

为了验证不同剂量新药的效果，患者被分成了六组，其中四组使用1/5/10/15毫克的LY3298176进行每周一次的皮下注射，一组服用安慰剂作为空白对照，最后一组则使用目前GLP-1类药物中的佼佼者——杜拉鲁肽进行治疗。

衡量疗效的研究主要终点，自然是糖化血红蛋白（HbA1c）水平，此外患者的体重、腰围和空腹血糖水平被列为次要终点。毕竟是双重靶向药，降糖又减肥才是王道啊。

测血糖？现在连社区门诊都能做糖化了吧……

研究团队估计，LY3298176这个“毛头小子”，能和老大哥杜拉鲁肽打个平手就不错了，就算是最大剂量，也只能在降糖效果上有个10%的优势。但是嘛，这个世界上永远有着各种各样的出乎意料。

试验结果显示，接受了10和15毫克LY3298176治疗的患者，糖化血红蛋白平均下降了2%和2.4%，是杜拉鲁肽组的一倍还多！尤其是10毫克治疗组的患者，90%糖化血红蛋白被控制在了7%以下，成功达标上岸！

而在减肥方面，LY3298176也交出了相当漂亮的答卷：5/10/15毫克治疗组患者的体重，分别下降了4.8、8.7和11.3公斤，远远超过杜拉鲁肽组的2.7公斤，接近40%的10/15毫克组患者体重下降了10%[6]！

嗯……除了不争气的1毫克组，5/10/15的治疗效果都算不错

用试验主持者Juan Pablo Frias的话说，LY3298176的疗效简直是“活久见”，“我还从来没有在临床试验中见到如此好的降糖效果，这次试验的效果是史无前例的。”而EASD年会上的专家们也同样觉得，“惊了，简直不可思议。”[7]

在《柳叶刀》配发的社论中，参与2013年研究的两位德国科学家也是难掩激动，“虽然这还只是一项26周的试验，下更多的结论还为时过早，但这无疑是迈向双靶向，甚至三靶向降糖药，从而取代单纯的GLP-1类药物的第一步。”[8]

糖尿病的治疗创新，真是永无止境啊，虽然LY3298176的临床III期试验预计要到2021年才完成。看来，奇点糕要密切关注即将启动的SURPASS试验了，这名字起得就霸气，“超越”啊。哦，跟朋友圈那位没关系……

参考资料：

1.Mokdad A H, Ford E S, Bowman B A, et al. Prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related health risk factors, 2001[J]. JAMA, 2003, 289(1): 76-79.

2.Frias J P, Nauck M A, Van J, et al. Efficacy and safety of LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomised, placebo-controlled and active comparator-controlled phase 2 trial[J]. The Lancet, 2018.

3.Xu G, Kaneto H, Laybutt D R, et al. Downregulation of GLP-1 and GIP receptor expression by hyperglycemia: possible contribution to impaired incretin effects in diabetes[J]. Diabetes, 2007, 56(6): 1551-1558.

4.Mentis N, Vardarli I, Köthe L D, et al. GIP does not potentiate the antidiabetic effects of GLP-1 in hyperglycemic patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes, 2011: DB_101332.

5.Finan B, Ma T, Ottaway N, et al. Unimolecular dual incretins maximize metabolic benefits in rodents, monkeys, and humans[J]. Science Translational Medicine, 2013, 5(209): 209ra151-209ra151.

6.https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-investigational-dual-gip-and-glp-1-receptor-agonist-shows  

7.https://www.medscape.com/viewarticle/902962  

8.Stumvoll M, Tschöp M. Twice the benefits with twincretins?[J] The Lancet, 2018.