“肿瘤免疫治疗”获青睐，两位先驱获2018年诺贝尔生理学或医学奖

10月1日，2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，美国德州大学MD安德森癌症研究中心James P. Allison教授和日本京都大学本庶佑（Tasuku Honjo）教授因“发现通过抑制负免疫调节来治疗癌症”（“for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation”）而获奖。

James P. Allison教授和本庶佑教授。图片来源于网络

James P. Allison于1948年8月7日出生，1969年在德州大学奥斯汀分校（UT Austin）获得学士学位，专业是微生物学；1973年，他在UT Austin获得生命科学的博士学位。三年博后训练之后，他进入美国德州大学MD安德森癌症研究中心任助理教授，开始独立科研生涯。随后他辗转多地，最终于2012年回到MD安德森癌症研究中心任职。

本庶佑于1942年1月27日出生，1966年在京都大学医学院获得医学博士学位之后，1975年又在京都大学获得药物化学博士学位。期间的1971-1974年间，本庶佑在美国国立卫生研究院儿童健康与人类发展研究所做访问学者，随后回国在东京大学医学院担任助理教授。自1984年开始，他一直京都大学任职。

肿瘤免疫治疗的发展及意义

癌症每年导致数百万人死亡，是让不少人闻之色变的“终极疾病”之一。癌症的传统治疗方案包括手术、化疗、放疗等，对于早期的癌症一般具有良好效果，但对于晚期癌症，治疗效果非常难以让人满意。此外，传统的化疗和放疗由于无法区别健康细胞和癌细胞，在杀灭癌细胞的同时也会损伤健康细胞，造成严重的副作用和患者的痛苦。

在识别细胞中的“自己人”和“外来者”方面，人类的免疫系统一直表现优秀，可以在不影响自身健康细胞的前提下攻击入侵的细菌、病毒等“外来者”。于是，有科学家想到通过激活人体的免疫系统来攻击肿瘤细胞，其中有些人试图让癌症患者感染某些细菌来激活免疫系统，但效果却并不理想，激活的免疫系统似乎对于癌细胞仍然“缺乏兴趣”。后来的科学家们在免疫调节的基本机制、免疫系统如何识别癌细胞等基础研究领域中做出了很显著的进步，但仍然无法提出一种临床可用的新型癌症治疗策略。

James P. Allison教授和本庶佑教授在肿瘤免疫治疗中的最重要贡献都与T细胞有关。T细胞是一种白细胞，在免疫系统中扮演关键角色。T细胞的激活受到多种蛋白质的调节，一些起促进作用一些起抑制作用。如果把T细胞比喻为一辆将要冲锋陷阵的坦克，起抑制作用的蛋白质就好像是“刹车”，而起促进作用的蛋白质就好像是“油门”。James P. Allison教授和本庶佑教授分别发现了两种“刹车”蛋白CTLA-4和PD-1，通过发展抗体抑制这些“刹车”蛋白，就能让T细胞坦克“开足马力”前进，消灭癌细胞。如今，相关的抗体药物已经在临床上治疗癌症，表现出惊人的疗效，甚至在不少传统疗法无能为力的晚期癌症中都能显著延长患者生命并减轻他们的痛苦。

抑制“刹车”蛋白来激活免疫系统攻击癌细胞

CTLA-4和PD-1的发现与应用

20世纪90年代，James P. Allison教授在加州大学伯克利分校任职，他和同事们研究了CTLA-4对于T细胞响应的抑制作用。当时的其他研究团队将这一机制作为治疗自身免疫性疾病的靶点，而James P. Allison却另辟蹊径，将这一机制用于激活免疫系统来攻击癌细胞。他和同事们在1994年使用开发的CTLA-4抗体进行了动物实验，结果让人非常振奋，癌症模型小鼠在CTLA-4抗体的作用下神奇地痊愈了。尽管当时的制药行业并没有被这一发现所吸引，不过，James P. Allison等人还是继续努力将这一策略改进成能作用于人类癌症的全新治疗方案。后来的一些临床试验结果证明，包括晚期黑色素瘤在内，CTLA-4抗体完全可以用于人类癌症的靶向性治疗。

发展抗体药物抑制CTLA-4和PD-1用于癌症治疗的机理图

1992年，在James P. Allison等人发现CTLA-4的作用的前几年，本庶佑教授发现了另一种在T细胞表面表达的蛋白质PD-1。他在京都大学的团队经过多年研究，发现PD-1的功能与CTLA-4类似，通过不同的机制抑制T细胞的激活。在动物实验中，本庶佑团队证明了抑制PD-1是一种有前景的抗癌策略，这为利用PD-1作为癌症治疗的靶标铺平了道路。随之而来的是临床开发，2012年的一项重要研究表明，PD-1阻断策略可用于治疗不同类型的癌症，疗效明显。在一些患有转移性癌症的患者中，PD-1阻断策略可带来长期缓解甚至可能的治愈，这在传统疗法中是无法想象的。

癌症免疫检查点疗法

在James P. Allison教授和本庶佑教授关于CTLA-4和PD-1阻断的初步研究之后，相关的基础研究和临床开发取得了巨大的进展。除CTLA-4和PD-1之外的更多“免疫检查点（immune checkpoint）”分子被发现，大量以它们为靶点的抑制剂被研究和验证，这种通常被称为“免疫检查点疗法”的癌症治疗策略从根本上改变了某些晚期癌症患者的治疗结果。但是，“免疫检查点疗法”也有副作用，严重的甚至可能危及生命，原因是因为免疫系统过度活跃导致的自身免疫反应。但一般情况下，这些副作用是可控的。科学家们也在持续不断地研究，阐明作用机制，改善治疗方法并减少副作用。

虽然目前癌症免疫治疗还存在各种问题，但无疑是人类与癌症的持久战中的一场伟大胜利，让我们看到了彻底击败癌症的希望。两位癌症免疫治疗的先驱收获今年的诺贝尔生理学或医学奖，实至名归。

关键论文

Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K., & Honjo, T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J., 1992, 11, 3887–3895.

Leach, D. R., Krummel, M. F., & Allison, J. P. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science, 1996, 271, 1734–1736.

Kwon, E. D., Hurwitz, A. A., Foster, B. A., Madias, C., Feldhaus, A. L., Greenberg, N. M., Burg, M.B. & Allison, J.P. Manipulation of T cell costimulatory and inhibitory signals for immunotherapy of prostate cancer. PNAS, 1997, 94, 8099–8103.

Nishimura, H., Nose, M., Hiai, H., Minato, N., & Honjo, T. Development of Lupus-like Autoimmune Diseases by Disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity, 1999, 11, 141–151.

Freeman, G.J., Long, A.J., Iwai, Y., Bourque, K., Chernova, T., Nishimura, H., Fitz, L.J., Malenkovich, N., Okazaki, T., Byrne, M.C., Horton, H.F., Fouser, L., Carter, L., Ling, V., Bowman, M.R., Carreno, B.M., Collins, M., Wood, C.R. & Honjo, T. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. J. Exp. Med., 2000, 192, 1027–1034.

Hodi, F.S., Mihm, M.C., Soiffer, R.J., Haluska, F.G., Butler, M., Seiden, M.V., Davis, T., Henry-Spires, R., MacRae, S., Willman, A., Padera, R., Jaklitsch, M.T., Shankar, S., Chen, T.C., Korman, A., Allison, J.P. & Dranoff, G. Biologic activity of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 antibody blockade in previously vaccinated metastatic melanoma and ovarian carcinoma patients. PNAS, 2003100, 4712-4717.

Iwai, Y., Terawaki, S., & Honjo, T.  PD-1 blockade inhibits hematogenous spread of poorly immunogenic tumor cells by enhanced recruitment of effector T cells. Int. Immunol., 2005, 17, 133–144.

注：以上内容编译自诺贝尔奖官方网站，图片等内容版权归属于Nobelprize.org

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