光诱导烷基胺的脱氨硼化反应

硼酸酯结构是有机化学中常见的官能团之一。脂肪族有机硼化合物通常由烯烃制备，随着自由基化学的发展，非活化的sp³杂化碳参与的相关转化直到最近才得到合成界的极大关注，反应过程中形成烷基自由基。相比之下，烷基胺是另一类易得的化学原料，但并没有得到充分的开发利用。Watson和Glorius课题组曾详细介绍了非活化伯烷基胺在交叉偶联反应中的应用，他们使用方便易得的Katritzky吡啶盐1，在镍催化剂或光激发铱配合物的催化下进行简单的单电子还原和裂解（图1b），产生的烷基自由基能与芳基硼酸或杂芳香烃衍生物发生交叉偶联反应。2017年，英国布里斯托大学（University of Bristol）化学系的Varinder K. Aggarwal教授（点击查看介绍）课题组报道了从羧酸合成烷基硼酸酯3的光诱导脱羧反应（图1c，Science, 2017, 357, 283，点击阅读详情）。在N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯2和双联邻苯二酚硼酸酯（B₂cat₂）的作用下，基于电子给体-受体（EDA）复合物之间的有效光激发，该反应可以在无催化剂和无添加剂的条件下进行。受Watson和Glorius工作的启发，作者设想这种反应可以扩展到脱氨硼化反应，由此实现无催化剂光诱导的C-N键活化，将易得的伯胺转化为相应的硼酸酯。

最近，Varinder K. Aggarwal教授课题组又在J. Am. Chem. Soc.上发表文章，报道了可见光促进下伯烷基胺的脱氨硼化反应，N-烷基吡啶盐4与B₂cat₂形成给体-受体复合物，在光诱导下发生单电子转移与裂解，形成碳中心自由基，随后发生硼化。该反应操作简便，可以在温和、无催化剂和无添加剂的条件下进行，是非活化C(sp³)-N键硼化反应的首例报道。

图1. 研究背景及该工作的设计思路。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

首先，在蓝光LED的照射下，作者以N-烷基吡啶鎓盐5和B₂cat₂在N,N-二甲基乙酰胺（DMA）中的反应为模板反应，对反应条件进行了筛选（图2）。在简单条件下，最初产生的儿茶酚硼酸酯6与频哪醇酯交换后，以89%的产率得到更稳定的频哪醇硼酸酯7（entry 1）。富电子的芳香二醇儿茶酚对硼的配位十分重要。反应在黑暗中进行时产率明显降低（entry 5），但通过长时间加热又可以恢复反应活性（entry 6）。Lewis碱性溶剂如DMF或者DMA也至关重要，可用来稳定反应过程中产生的硼自由基。

图2. 反应条件的筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

有了最佳反应条件，作者对脱氨硼化反应的底物适用范围进行了考察。如图3所示，一系列仲烷基胺都可以有效地转化成相应的频哪醇硼酸酯（7-14），产率中等到良好，氨基甲酸酯保护或邻苯二甲酰亚胺保护的胺（12-13）以及游离的羟基（14）都可以兼容。含有叔烷基的胺由于存在空间位阻作用，不能形成相应的吡啶鎓盐，因此不适用于该反应。而伯烷基胺可以适用于该反应，相应的N-烷基吡啶鎓盐经过有效的脱氨硼化反应可得到相应的伯烷基硼酸酯（15-32）。醚、氰基和磺酰胺（18-20）、硅醚（23）、羧酸（24）、烷基和苯甲酰酯（25-27）、仲酰胺（28）、炔烃（29）和烯烃（30）等基团都不受到明显的影响，表现出了良好的官能团兼容性。此外，1,8-二氨基辛烷和二氨基二硅氧烷等二胺类底物也能发生双脱氨硼化反应，得到双硼酸酯产物31和32。该反应还可以用于制备许多复杂天然产物的硼酸酯衍生物，底物包括鸟氨酸（33）和赖氨酸（34）、萜烯胺胺（35）、leelamine（36）等，还能以高非对映选择性对类固醇hecogenin（37）和tigogenin（38）等进行衍生化。在Watson等人发展的脱氨交叉偶联条件下（图1b），赖氨酸衍生物经历了部分外消旋化，ee值较低，而在作者发展的脱氨硼化条件下，反应能以98%的ee值得到赖氨酸衍生物34。

图3. 底物适用范围的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了进一步了解光诱导脱氨硼化反应的机理，作者用紫外/可见吸收光谱（图4）研究了N-烷基吡啶与B₂cat₂之间EDA复合物的形成过程。他们用B₂cat₂处理吡啶的DMA溶液时，观察到明显的颜色变化（图4A），并伴随着吸收光谱的红移，由此证明EDA复合物（图4B）的形成；还利用JOB连续变分法进一步证实了复合物的化学计量比为1：1。他们还设计了环丙基底物39的硼化反应，得到开环产物40（图4C），炔基底物42参与反应得到外环烯基硼酸酯43（图4D），证实了自由基中间体的形成。反应从胺类底物的单个反式对映体出发可以得到硼化产物13和14的非对映体混合物（图3）。最后，作者确定了5发生硼化反应的量子产率为Φ=7.0，表明该脱氨硼化反应经历了自由基反应过程。

图4. 反应机理的研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

基于上述实验结果，作者提出了如图5所示的反应机理。N-烷基吡啶1与B₂cat₂•DMA复合物形成EDA配合物45，光激发45得到自由基阳离子46和二氢吡啶自由基47组成的自由基离子对。47裂解生成吡啶48和烷基自由基49，而46裂解形成阳离子DMA-Bcat复合物50和DMA稳定的硼中心自由基51。脱氨硼化反应可能是通过烷基自由基49与B₂cat₂反应形成自由基52进行的，与DMA络合后形成53，裂解得到烷基硼酸酯产物54和硼自由基51。Lewis碱稳定的硼中心自由基是强单电子还原剂，因此，51和N-烷基吡啶1（E_1/2 = -0.93 V vs. SCE，DMF作为溶剂）经单电子转移再生烷基自由基49，继续参与自由基反应。

图5. 可能的反应机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

Varinder K. Aggarwal教授课题组报道了首例非活化脂肪伯胺的脱氨硼化反应。N-烷基吡啶盐与B₂cat₂之间形成电子给体-受体复合物，在光诱导下发生单电子转移和裂解，形成碳中心自由基，随后发生硼化得到目标产物。反应的关键在于富电子的芳香二醇儿茶酚配位的硼物种能与贫电子的吡啶盐有效形成给体-受体复合物。各种易得的烷基胺都能有效地转化为具有应用价值的烷基硼酸酯。该反应官能团兼容性好，可以对复杂天然产物进行脱氨硼化，有望在合成具有重要生物活性的含硼化合物中得到广泛的应用。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Photoinduced Deaminative Borylation of Alkylamines

J. Am. Chem. Soc., 2018. 140, 10700, DOI: 10.1021/jacs.8b07103

导师介绍

Varinder K. Aggarwal

http://www.x-mol.com/university/faculty/3205