可见光下的芳杂环化合物的二氟甲硫基化反应

近些年来，芳杂环二氟甲硫基化合物正成为化学家研究的热点。这类化合物用于新农药和医药分子的设计与发现中，这是因为二氟甲硫基具有其独特的性质：（1）中等的Hansch脂溶性，可用于调节药物分子的脂溶性；（2）弱的氢键供体，可提高药物分子在生物体内与目标底物（例如酶或蛋白质）的选择性；（3）可进行后期官能团化转变成亚砜或砜类化合物，丰富药物分子的候选范围。

图1. 二氟甲硫基的物理化学性质与含有二氟甲硫基的农药和医药分子

传统引入二氟甲硫基的方法，是利用现场生成的二氟卡宾对硫醇的插入；另外，也可通过硫醇及其衍生物和亲电/亲核型二氟甲基试剂或能产生二氟甲基自由基的试剂反应制得。这些方法需要在强碱下进行，官能团兼容性不好；也需要制备含巯基的硫醇或硫酚等底。这对复杂的分子是个挑战，所以大大限制了引入二氟甲硫基方法的发展。2015年，中科院上海有机所的沈其龙和吕龙课题组在这方面做出了开创性的工作，发展了氮杂卡宾和邻苯酰亚胺骨架的二氟甲硫基化试剂，实现了芳杂环化合物的直接二氟甲硫基化，也为复杂分子或药物分子后期直接引入二氟甲硫基提供了方法学的参考。后来，一大批的二氟甲硫基化试剂涌现出来，丰富了芳香环二氟甲硫基化合物的合成。然而这些方法大多需要加热（50 ℃-120 ℃），或者需要金属催化剂和当量活化剂的参与。此外，自由基型二氟甲硫基化反应也得以发展，底物在氧化条件下产生自由基，与PhSO₂SCF₂H（自由基受体）反应，可以制备含二氟甲硫基的化合物。而该方法需要使用当量或者过量的氧化剂，也限制了其应用。因此发展简单有效、条件温和、绿色环保的二氟甲硫基化方法，仍有其重要的意义。

图2. 二氟甲硫基化方法

加拿大麦吉尔大学的李朝军（点击查看介绍）研究团队长期致力于绿色环保的有机化学合成及转化。近三年来，李朝军课题组在光反应领域取得了一系列重要的成果（J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 8328-8331; Nature Prot., 2016, 11, 1948-1954; J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 8621-8627; J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 14315-14321）。

图3. 通过“dummy group”来选择性产生自由基

受之前研究的光参与的三氟甲基化反应的启发，近日该课题组巧妙地将“dummy group”这一概念与二氟甲硫基结合，实现了室温可见光下的芳杂环化合物的二氟甲硫基化反应。该方法绿色环保、条件温和、氧化还原中性（redox-neutral），不需要金属催化剂或当量活化剂的参与。初步机理研究表明该反应经历了自由基的过程：在可见光下，PhSO₂SCF₂H均裂或者经I^-（NaI）的单电子还原产生二氟甲硫基自由基，随后发生芳杂环化合物的自由基加成，得到目标化合物。与之前的自由基型二氟甲硫基化反应不同的是，该工作首次报道利用PhSO₂SCF₂H作为二氟甲硫基自由基的供体，为芳杂环化合物引入二氟甲硫基提供了新的思路。

图4. 可见光下的芳杂环化合物的二氟甲硫基化反应

该反应底物适用性很好，各种取代的吲哚、吡咯、氮杂吲哚、吡唑、异噁唑、噻吩以及富电子苯环化合物（苯甲醚、苯酚、取代苯胺、苯硫醚等）均能参与反应，不同官能团（卤素、羟基、氨基、酯基、频哪醇酯、烯基、羰基等）也能较好兼容，顺利得到二氟甲硫基化芳杂环化合物。此外，这些产物还可经后期氧化得到较高收率的二氟甲基亚砜或者二氟甲基砜衍生物，丰富了医药分子后期官能团的多样性。

这一研究成果近期发表在Chem. Sci.上，文章的第一作者是博士李健斌和博士后朱佃虎。

该论文作者为：Jianbin Li, Dianhu Zhu, Leiyang Lv and Chao-Jun Li

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Radical difluoromethylthiolation of aromatics enabled by visible light

Chem. Sci., 2018, 9, 5781–5786, DOI: 10.1039/c8sc01669k

导师介绍

李朝军

http://www.x-mol.com/university/faculty/4614