钌催化苯并环丁烯酮与酮醇的不对称环加成反应构建II型聚酮化合物

基于Liebeskind、Jun和Murakami等人的先驱性工作，π键对非环状金属的插入反应已发展成为非常热门的研究领域。尽管该领域取得了一定的发展，然而仍然存在一些挑战，如反应往往需要导向基团参与来克服动力学和热力学能垒，许多碳-碳键活化诱导的碳-碳键偶联反应局限于分子内的过程，此外，除了供体-受体环丙烷参与的反应，不对称分子间的过渡金属催化碳-碳键活化诱导的碳-碳偶联反应非常少见。美国德克萨斯大学奥斯汀分校的Michael J. Krische（点击查看介绍）团队开发了钌催化邻二醇、酮醇或二酮的环加成反应，该过程通过以下机理进行：首先形成Ru(II)杂环物种，接着发生双酮的加成，并伴随着二醇或酮醇参与的Ru(II)杂环物种的转移氢解，释放产物并再生二酮化合物。

正是基于以上工作以及Michael J. Krische团队最近发现的Ru(II)杂环状物种可以通过碳-碳键对苯并环丁烯酮加成来获得的方法，他们最近又报道了以碳-碳键氧化加成实现的钌催化苯并环丁烯酮与酮醇的不对称环加成过程，反应具有优异的区域和立体选择性（图1）。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc.上。

图1. 钌催化邻二醇、酮醇或二酮发生环加成的反应机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者接下来对反应条件进行了优化，主要考察苯并环丁烯酮中的R¹和R²取代基、酮醇中的R³取代基对反应的影响。当R¹为甲氧基取代基，R²为OTIPS取代基，R³为OBn取代基时，反应取得了最好的催化结果，以96%的产率，>20/1的区域选择性和非对映选择性以及97/3的对映选择性得到产物（图2）。

图2. 反应条件的筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最佳条件下，作者对底物的适用范围进行了探究，主要考察苯并环丁烯酮苯环的R取代基对反应结果的影响。体系的官能团兼容性非常好，不管苯环上修饰单取代的甲氧基取代基，还是多取代的供电子或吸电子取代基，反应都能以中等到良好的产率、优秀的非对映选择性和区域选择性以及优秀的对映选择性得到目标产物3h-3s。产物的相对和绝对构型通过3h的X射线单晶衍射得以确定（图3）。

图3. 底物适用范围的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了彰显该催化体系在合成复杂结构生物分子中的应用，作者利用该方法合成了一系列II型聚酮类化合物，如Arenimycins A−D、Collinone以及具有抗菌活性的Angucyclines等包含桥头邻二醇结构的分子，还通过底物1c和2g反应构建了Arenimycins结构拥挤的核心骨架（图4）。

图4. 天然产物Arenimycins核心骨架的构建。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了进一步证明该方法在合成天然产物分子中的实用性，作者通过产物3h消除TIPS保护基和氧化两步反应，高效构建了二酮产物4h。此外，产物3o还可与二甲胺进行SNAr反应，获得包含二甲胺结构的产物4o（图5）。

图5. 产物的衍生化实验。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

消旋的苯并环丁烯酮参与环加成反应可以获得高对映选择性的手性产物，这一现象一定程度上体现了氧化加成反应的特性。高对映选择性并不依赖于底物的用量，由此说明很难实现底物的动力学拆分。这些数据验证了以下机理，首先底物进行立体构型消除的开环反应，得到邻亚甲基乙烯酮双烯中间体，随后进行决定手性的氧化加成反应，形成钌茚酮配合物。由于底物中大位阻的取代基与配体中的取代基存在空间排斥，形成何种构型的钌茚酮配合物也就很容易理解了（图6）。

图6. 反应机理的研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

Michael J. Krische教授报道了首例以碳-碳键氧化加成实现钌催化苯并环丁烯酮与酮醇的不对称环加成反应，该方法还可用于高效构建一系列包含手性邻二醇结构的复杂手性天然产物核心骨架，由此彰显了该催化体系具有重要的实用价值。作者将继续深入研究，以期通过该方法，利用特定的酮醇结构合成四环素抗生素分子。

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Enantioselective Ruthenium-Catalyzed Benzocyclobutenone−Ketol Cycloaddition: Merging C−C Bond Activation and Transfer Hydrogenative Coupling for Type II Polyketide Construction

J. Am. Chem. Soc., 2018, DOI: 10.1021/jacs.8b05724

导师介绍

Michael J. Krische

http://www.x-mol.com/university/faculty/360