Knoevenagel化合物和亚胺间C=C/C=N键的动态共价复分解

“构成动态化学”（Constitutional dynamic chemistry，CDC）涉及分子组分的动态重组，通过非共价相互作用或可逆共价键作用产生。动态共价化学（Dynamic covalent chemistry，DCC）是一种构建具有高度结构多样性化合物的方法。符合可逆反应途径DCC的代表性例子包括胺/羰基缩合反应、酯交换反应、二硫醚交换反应、肽交换反应、硼酸酯生成、烯烃复分解和Diels-Alder反应等。

近日，法国斯特拉斯堡大学（Université de Strasbourg）的Jean-Marie Lehn教授课题组在J. Am. Chem. Soc. 上发表文章，报道了巴比妥酸盐衍生的Knoevenagel（Kn）化合物和亚胺之间的C=C/C=N键复分解反应。巴比妥酸盐衍生的Kn化合物和亚胺在非极性溶剂、没有催化剂时也能发生快速可逆的动态共价键C=C/C=N键交换。反应通过与四元氮杂环形成有关的有机复分解机理进行，活性中间体通过亚胺的C=N基团加成到Kn化合物的C=C键中。该研究为探索涉及（强）极化C=C键和各种亚胺的一系列动态体系开辟了道路，也为拓展共价动态聚合物和多分子组装提供了借鉴。

有机复分解反应，包括在有机溶剂中发生的烯烃复分解以及亚胺交换/复分解，都是在催化剂的作用下发生的。有趣的是，在以往的工作中，作者发现C=C/C=N键的交换反应不需要添加任何催化剂。他们从1,3-二甲基巴比妥酸（DMBA）衍生的Kn化合物出发，与亚胺混合，反应在低极性的有机溶剂（如氯仿、二氯甲烷）中实现了快速可逆的亚胺C=N键和强极化C=C键之间的互换。该反应是一种非常快的动力学过程，暗示了反应可能经历复分解的机理，即先形成四元氮杂环中间体，开环后再形成新的亚胺和Kn化合物。

图1. 巴比妥酸衍生的Knoevenagel化合物与亚胺之间发生交换反应可能的机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了进一步观察并探索影响交换反应的因素，作者进行了一系列的比较实验以更深入地研究互换反应中两个底物取代基对反应的影响。邻位存在取代基时，取代基的空间位阻同样也对反应结果具有重要的影响。正如预期的那样，在Knoevenagel化合物中引入2,4,6-三甲基苯基后，Knoevenagel化合物与醛亚胺A6的反应受到抑制（14小时后产率小于5％）。与Kn1和A6（小于3分钟）的反应相比，他们观察到Kn7（含有o,p-二硝基苯基）参与反应时反应速率也非常缓慢。作者还进一步获取Kn7化合物的晶体结构，可以看出巴比妥酸盐和二硝基苯环处于垂直方向。他们对其他类型的亚胺也进行了研究，脂肪族胺或庞大的金刚烷胺衍生的亚胺也可以顺利地参与反应，但是肟和腙与Knoevenagel化合物Kn1混合无法发生反应。因此，他们认为有必要对不同亲核性的亚胺对反应的影响进行研究，将4-二甲基氨基苯甲醛（DMABA）加入Kn4和A5的混合物中，证实了反应经历协同的复分解机理，而不是“水解路线”。Kn4和A5之间的交换反应很快（5分钟内），但是交换副产物Kn6和A6没有观察到，甚至10小时后在反应混合物中也未观察到。

图2. Kn化合物和醛亚胺之间的复分解反应及取代基对反应的影响。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了研究Knoevenagel化合物参与复分解反应的交换速率，作者还对设计了600 MHz的二维交换光谱（EXSY）实验。Kn1和A5反应不到3分钟就达到平衡，随后又进行了2D EXSY实验，所有的交换交叉峰都清楚地证实了Kn1-A1和Kn5-A5对之间质子信号的可逆转换。他们通过对a和a'质子的对角峰和交叉峰进行积分，计算出平衡态下Ha和Ha'之间的转换频率a为0.490 Hz，可逆反应为0.285 Hz。

图3. 几组Kn化合物和亚胺反应的核磁共振¹H谱。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图4. 核磁共振二维EXSY谱。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

他们还将修饰氮杂环修饰另一个环来稳定中间体，使其中的亚胺结构不会在复分解过程中受到影响（图5）。为此，作者使用环亚胺代替非环状N-苄基亚胺作为原料，在-25 ℃时将Kn7与A4混合，¹H NMR监测没有观察到反应发生，但当体系的温度升高到室温时发生交换并生成产物，但未检测到中间体。相反，当Kn7与SC的反应在≤ -25 ℃进行时，图6所示的¹H NMR谱在3分钟内就能观察到。

图5. 环亚胺参与的复分解反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图6. 从环状亚胺形成中间体AI的核磁共振¹H谱。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了进一步证实这一结构，他们还在相同的条件下设计了二维核磁共振波谱实验。COSY谱提供了不同质子之间的相关性，氢原子H11、H11'之间的相关峰很强，意味着彼此十分接近，可能在同一个碳上，并存在大自旋耦合常数（J11/11' = 12 Hz），H8和H8'（J8/8' = 13.2 Hz）也是如此，两者都与H5有关。H1和H2、H2和H3的相关信号较弱（J1/2 = 2.4 Hz，J2/3 = 8.4 Hz），表明它们与苯环上的质子存在3或4根键的距离。

图7. 中间体AI的二维COSY谱。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

异核单量子关联（HSQC）谱也表明H11和H11'以及H8和H8'属于CH₂基团。此外，H8'、H9和H10信号在¹H NMR谱中部分重叠，但在HSQC谱中得以分辨。所有这些表征结果都有力证明了含有四元氮杂环中间体AI的结构，即在Knoevenagel化合物Kn7的C=C键引入SC1的亚胺基形成四元氮杂环。他们还设计了400 MHz的ROESY谱以观察化学交换信号。结果表明，Kn7的H4信号与AI的H4有一个交叉峰，表明它们之间存在交换。Kn7的所有芳香氢（H1-H3）都与AI有交叉峰。另一方面，H8和H8'以及H11和H11'分别位于相同的碳上，也存在交换交叉峰。

图8. 中间体AI的二维HSQC谱。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

图9. 中间体AI的400 MHz的ROESY谱。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

反应初始时期（<10 min），AI（22.0 mm）和Kn7（4.6 mm）是优势组分（>90%），随后出现了另一物种D2（质谱检测），在前5小时增加到8.2 mm，42小时后降至1.0 mm。作者认为D2是通过Kn7和SC4反应形成的副产物，即SC1的二聚体。

图10. 中间体AI的可能转化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

——总结——

Jean-Marie Lehn教授设计了巴比妥酸盐衍生的Knoevenagel化合物与亚胺在有机溶剂中的C=C/C=N键交换反应，在无金属催化剂或质子催化剂参与的情况下，通过有机复分解过程进行反应。结构效应与不同参数对反应平衡的影响一致，如Knoevenagel化合物内的共轭、亚胺N的亲核性和溶剂极性等。此外，他们可以稳定得到四元氮杂环中间体AI，并通过NMR和HRMS光谱对其表征。该研究为合成动态聚合物提供了一种全新、有效的方法，在复杂分子的合成、有机材料和催化等领域也具有广阔的应用前景。

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Dynamic Covalent Metathesis in the C═C/C═N Exchange between Knoevenagel Compounds and Imines

Ruirui Gu, Karolina Flidrova, Jean-Marie Lehn

J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 5560, DOI: 10.1021/jacs.8b01849