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《自然》重磅:意外惊喜!干掉一个抑癌基因竟可大幅度提升CAR-T战斗力,让CAR-T以一当亿

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去年,FDA接连批准两款CAR-T药物,给癌症治疗治疗领域注入一针强心剂!


不过上市远远不是科学前进的终点,CAR-T疗法依旧有着广阔的进步空间。今日《自然》杂志上,CAR-T疗法先驱、Kymriah之父Carl June团队又发表了一项重磅研究,可能会给CAR-T疗法带来翻天覆地的变化!研究者们发现,抑制TET2基因表达,能够显著增加CAR-T细胞的增殖和抗肿瘤能力![1]


一名获得完全缓解的慢性淋巴细胞白血病患者,经检查体内的CAR-T细胞竟然有94%都是来自同一祖先!这意味着CAR-T疗法所需的最低剂量,或许只是一个细胞

传说级人物Carl June

有句话叫伟大的发现往往诞生于偶然,这次也不例外。


2013年,June教授和同事在进行Kymriah治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的一期临床试验,其中一名患者引起了June教授的注意。


熟悉CAR-T疗法的读者应该知道,CAR-T治疗最怕的就是严重的副作用,包括细胞因子风暴(CRS)。为了尽量把CRS控制在可控范围之内,一般会分三次给患者注射经过修饰的T细胞,剂量依次递增。


这名男性患者78岁,患有复发难治性CLL。在第一次接受输注之后,他开始发热,研究者判定他出现了CRS,所以给他注射了一些白介素6(IL-6)受体拮抗剂,这是对抗CRS的常规疗法。


CRS症状消失了,但是不到六周之后,患者又表现出疾病发展的症状。研究者想,可能是抑制IL-6作用,也一定程度上削弱了T细胞的杀敌功能吧。所以,在70天之后,第二次输注的时候,研究者就没有给他用IL-6受体拮抗剂。

CRS依旧发生了,但是治疗效果却不太理想。一个月之后,患者的骨髓几乎成了癌细胞的老巢,CT显示的改善也很小。


但是出乎意料的是,又过了一个月,患者体内的CAR-T细胞数量竟然达到了峰值!一切都向着正常的方向发展了,患者体内的癌细胞迅速消失,在完成最后一个疗程的治疗以后,很快就达到了完全缓解。


在随访的4.2年中,患者没有复发,血液中的免疫细胞水平正常,淋巴细胞毫无异状。截至论文发稿,5年了,这位患者依旧健康快乐地活着。

CT下可见肿瘤缩小

这就很奇怪了。要知道,治疗开始,要么迅速起效、要么完全不响应,哪有过了这么长时间突然就有效了的道理?


研究者对这位患者体内的T细胞进行了分析,发现了一个令人惊讶的现象——94%的CAR-T细胞,居然是来自同一个祖先!也就是说,在这名患者的治疗过程中,一个CAR-T细胞就达到了理想的治愈效果!

这个CAR-T细胞真是超级细胞了

这个细胞为啥这么牛叉,简直以一当亿啊!


基因分析发现,原来是偶然造就了这个超级CAR-T细胞。在用慢病毒转染进行基因改造的时候,CAR序列被无意插入到了一个名为TET2的等位基因中间,导致了该基因功能障碍


TET2是血细胞形成过程中的关键调控基因,它的突变与许多血液系统癌症有关[2]。TET2失活可能会导致造血干细胞和祖细胞的加速增殖,但是不用担心,这个单个基因突变导致癌变的可能性并不大[3,4]。

CAR序列插进了TET2里

和同期实验也是完全缓解的两位CLL患者对比,这个TET2障碍的CAR-T细胞可不仅仅是长得快这一个优点。一方面,它能够分泌更多的颗粒酶B和穿孔素,对癌细胞的杀伤能力更强;另一方面,它表面的KLRG1蛋白,一种T细胞衰老的标志物表达更少


简单来说,TET2障碍的CAR-T增殖能力更强、抗癌能力更强、活得也更久


为了确认这一点,研究者还取了一些健康人的T细胞,利用shRNA抑制TET2表达。不出所料,TET2表达下调,CAR-T增殖明显增强

TET2失活导致T细胞分化趋向改变

比较遗憾的是,这还只是单个病例,而且TET2不管咋说还是个抑癌基因,还需要更长时间的观察。如果这种治疗效果能够在其他临床试验中复制,想必会给CAR-T治疗带来翻天覆地的变化吧!


毕竟只需要一个细胞就起效,制备时间将大大缩短,或许药价也不会是天文数字了呢!


连研究者自己都说,这是“一连串的幸运事件”,那么我们就期待着看到真的奇迹吧!


参考资料:

[1] https://www.nature.com/articles/s41586-018-0178-z  

[2] Busque, L. et al. Recurrent somatic TET2 mutations in normal elderly individuals with clonal hematopoiesis. Nat. Genet. 44, 1179–1181 (2012).

[3] Quivoron, C. et al. TET2 inactivation results in pleiotropic hematopoietic abnormalities in mouse and is a recurrent event during human lymphomagenesis. Cancer Cell 20, 25–38 (2011).

[4] Zang, S. et al. Mutations in 5-methylcytosine oxidase TET2 and RhoA cooperatively disrupt T cell homeostasis. J. Clin. Invest. 127, 2998–3012 (2017).

[5]https://www.biocentury.com/bc-extra/preclinical-news/2018-05-30/tet2-disruption-improves-kymriah-efficacy

[6]http://www.newswise.com/articles/view/695230/?sc=rsla  


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Das Lieben发布于2018-06-03  0
看好免疫疗法
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北欧之歌发布于2018-06-12  0
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