山西大学文振康团队Organic Letters：酸促进下甲基酮与二甲基亚砜的直接偶联反应合成烯丙基甲基硫醚和砜

注：文末有研究团队简介 及本文作者科研思路分析

有机硫化物具有独特的性质和潜在的药用价值，在有机合成和药物发现过程中扮演着重要的角色。在2012年的美国畅销药物中，约20%的药物是有机硫化物。目前常用的有机硫化物合成方法包括：迈克尔加成、亲核取代反应、过渡金属催化下的C-H键官能化反应等。然而这些方法中往往涉及到有刺激性气味的硫醇、预先官能化的底物或者昂贵的过渡金属催化剂等的使用。因此，利用简单的初始原料，开发一种新型、可持续的策略来实现多功能化的有机硫化物的制备引起了人们极大的兴趣。近年来，在过渡金属催化的条件下，DMSO作为有效的硫源已广泛应用于有机硫化物的合成中。其中发展较为成熟的，如DMSO作为亲电性的基团（-CH₂SCH₃）、甲硫基（MeS-）或甲基亚磺酰基（MeSO-）片段引入芳香烃或炔烃中（图1）。而DMSO用作硫源实现C(sp³)-H键的直接官能化反应的相关报道却很少，可能是因为强亲核性的sp³杂化碳与活化DMSO的强亲电性体系不兼容，从而导致多种副反应的发生。

图1. DMSO作为-CH₂SCH₃、MeS-、MeSO-结构单元引入芳香烃或炔烃

山西大学的文振康课题组利用酮与二级胺作用，原位生成烯胺中间体，使酮α-碳具有温和的亲核性，与DMSO经酸作用产生的硫正离子亲电试剂进行反应，成功实现了高产率的烯丙基甲基硫醚的合成。作者还发现，随着反应时间的延长，烯丙基甲基硫醚还可以与反应中产生的甲基磺酰基自由基反应，得到高产率的烯丙基甲基砜。该方法成功实现了利用廉价、低毒的DMSO作为硫源，合成一系列官能化的烯丙基硫醚和砜类化合物，且反应过程中无需昂贵的过渡金属催化，因而具有良好的应用前景。相关工作发表在Organic Letters 上，硕士生刘雪花是该文章的第一作者，并完成了论文的全部实验及数据整理工作。

图2. 甲基酮和DMSO为原料通过调控反应条件制备烯丙基甲硫醚和烯丙基甲基砜

基于以往酸催化下DMSO产生甲硫基（MeS-）的反应，作者以苯乙酮作为模板底物，对一系列的二级胺进行筛选，发现当使用吡咯烷时，苯乙酮可能会转化为相应的烯胺中间体，进而成功地与酸催化产生的甲硫基进行偶联，得到产率为54%的目标产物。进一步的探究发现，使用NaOAc作为碱产率有略微提高。紧接着，作者对一系列的添加剂进行筛选，当向反应中加入1当量的TsOH•H₂O时，反应产率可达到74%。最后，作者在一系列温度梯度的条件下进行实验，当温度为150 ℃时，反应时间仅需要2小时，产率即可达到81%。

有了最佳反应条件，作者首先对甲基酮的底物适用范围进行考察，反应具有较好的化学选择性，对许多官能团如I、Br、Cl、OH、CO₂Me、COCH₃、Ph、NO₂都有很好的兼容性。此外，在优化条件下，一系列含有杂环芳香烃如吡啶、呋喃、噻吩等的甲基酮在该条件下得到相应的目标产物。

图3. 烯丙基甲基硫醚底物适用范围的考察

随后作者发现，在烯丙基硫醚制备的反应中，如果将TsOH•H₂O的量增加到2当量，且延长反应时间至6小时，产物由烯丙基硫醚变为相应的烯丙基砜。为了探究反应的机理，作者首先用氘代的DMSO代替普通的DMSO，在标准条件下进行反应，得到2a-d₇及2a'-d₁₀。产率分别为49%、37%，说明这些部分的碳和氢都来源于DMSO。紧接着，作者以2a'作为起始原料，在最优化条件下反应2小时，有57%的产物2a生成，说明2a'是反应历程中一个重要的中间体。此外，作者在苯乙酮和DMSO的标准条件下加入1当量的自由基捕捉剂，反应6小时后，发现相应烯丙基硫醚的产率并没有明显的下降，但是也并未发现烯丙基甲基砜的生成，说明烯丙基硫醚的生成并非经历自由基历程，而烯丙基甲基砜的形成则属于自由基反应历程。

图4. 烯丙基硫醚反应的机理探究

在上述实验结果和文献报道的基础上，作者提出了如下反应机理，首先DMSO在酸（HOAc）的作用下产生活性亲电性硫离子I。苯乙酮通过与吡咯烷的脱水缩合形成烯胺中间体II，促进了羰基α-碳的亲核性。烯胺中间体II与亲电性的硫正离子I反应生成III，随后发生烯胺与硫正离子的第二次反应，形成中间体IV。中间体IV水解消除一分子胺，形成关键的中间体2a'，在碱NaOAc或酸的作用下，2a'消去一分子甲硫醇，形成最终的产物甲基烯丙基硫醚2a。

图5. 烯丙基硫醚反应的机理

作者对烯丙基甲基砜的形成进行了如下的机理探究，通过一系列的控制实验发现，2a可以在DMSO-d₆的标准条件下成功转化为3a-d₃，2a-d₇在DMSO的标准条件下可以成功转化为3a-d₄，说明烯丙基甲基硫醚是转化为烯丙基甲基砜的重要中间体。

图6. 烯丙基砜反应机理的探究

基于以上实验结果及文献报道，作者提出了如下反应机理：（1）二甲亚砜在醋酸的作用下生成硫代甲磺酸酯I；（2）硫代甲磺酸酯发生均裂，生成硫甲基自由基和甲磺酰基自由基；（3）甲磺酰基自由基与烯丙基甲基硫醚发生加成反应，生成中间体II；（4）中间体II消除一分子的硫甲基自由基后得到目标产物烯丙基甲基砜，同时硫甲基自由基与硫代甲磺酸酯作用，产生的甲磺酰基自由基重新参与下一次循环。

图7. 烯丙基砜反应的机理

为了进一步探究烯丙基甲基硫醚在有机合成反应中的重要性，作者进行了以下两个衍生化反应。硫醚2a与对甲苯磺酸在DMSO/HOAc的混合溶剂中，N₂保护下于150  ℃条件反应8 h，可以高产率（75%）生成烯丙基乙酸酯3。另外，烯丙基硫醚2a与2当量的对甲苯亚磺酸钠在DCE/HOAc（1:1）中反应9 h，则生成取代产物烯丙基砜4，产率为69%。

图8. 烯丙基甲基醚在有机合成中的应用

小结

文振康课题组以廉价易得的DMSO和甲基酮为原料，在酸的作用下得到了一系列高产率的烯丙基甲基硫醚和烯丙基甲基砜，该方法的官能团兼容性较好，无需使用昂贵的过渡金属催化剂。作者希望通过这种可控的过程，实现烯丙基甲基硫醚和烯丙基甲基砜在有机合成和药物合成中的应用。

该论文作者为：Zhen-Kang Wen, Xue-Hua Liu, Yu-Fang Liu, Jian-Bin Chao

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Acid Promoted Direct Cross-Coupling of Methyl Ketones with Dimethyl Sulfoxide: Access to Ketoallyl Methylsulfides and -sulfones

Org. Lett., 2017, 19, 5798, DOI: 10.1021/acs.orglett.7b02753

文振康博士简介

文振康博士，山西大学化学化工学院硕士生导师；2012年8月博士毕业于新加坡南洋理工大学（导师：LohTeck-Peng教授），2012年8月至2014年8月在新加坡南洋理工大学从事博士后研究，2014年9月入职山西大学化学化工学院。

文振康主要从事基于新试剂、新反应、新策略和理论驱动的有机合成新反应的研究，从而为新药开发和精细化学品的合成提供更加经济、绿色可持续和精准可控的有机合成方法和技术；以第一作者或通讯作者身份在Chem. Commun.、Chem. Sci.、Org. Lett.、Chem. -Eur.J. 等国际著名杂志发表论文10余篇。

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：如上所述，我们的研究目的是开发更加简单的合成有机硫化合物的新方法。众所周知，通常合成有机硫化物的方法包括加成反应、亲核取代反应以及过渡金属催化的偶联反应，但是这三大类合成方法需要用到恶臭的硫醇、预官能化的底物或者昂贵的过渡金属催化剂，这些缺陷使得这些方法在合成有机硫化物中受到很大的限制。近年来，简单易得的DMSO作为硫源在有机硫化物的合成中取得了很大的进展。但是，这些合成方法所用的反应底物局限于C(sp²)-H键官能化，而DMSO用作硫源实现C(sp³)-H键的直接官能化反应的相关报道却很少，可能是因为产生强亲核性的sp³杂化碳的条件与活化DMSO的强亲电性体系不兼容，从而导致多种副反应发生。最近一系列Pd与烯胺协同策略的应用避免了使用产生亲核性sp³杂化碳负离子的强碱性环境，实现了多种脂肪酮α碳的直接官能化反应。受此启发，我们设想利用二级胺与甲基酮作用，原位产生烯胺中间体，使酮的α-碳具有温和的亲核性，从而与DMSO经活化产生的硫正离子亲电性试剂反应。最终达到以简单的方法合成有机硫化合物的目的。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：我们在研究过程中最大的挑战在于寻找一种合适的胺类化合物，使其既能活化甲基酮的C(sp³)-H键，从而完成与活化的DMSO反应，又能在反应结束后通过简单的水解过程顺利的离去。此外，我们在研究过程中发现，甲基酮首先通过与两分子的硫正离子作用产生一个关键的中间体，最后通过消除甲硫基得到烯丙基硫醚产物，因此在选择合适的添加剂并促进甲硫基的离去中存在一定的挑战。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：我们合成了一系列的烯丙基硫醚及砜类化合物，类似结构的有机硫化合物在农药、医药以及有机合成中已经具有广泛的应用。此外，由于特殊的烯丙基结构、α,β-不饱和羰基、甲硫基以及甲磺酰基等官能团的存在，人们在后续的修饰中可以得到更多高附加的有机化合物。医药、农药、化学化工产品相关的企业以及与有机合成化学相关的科研机构可能从该成果中获得帮助。