《科学》重磅：叹为观止！科学家首次解密一个受精卵如何发育成胚胎，实在是太震撼了

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受精卵——我们生命的起点。当然，不只是人类，小到线虫，大到蓝鲸，绝大多数多细胞生物，生命的起始都不过是这么一颗细胞而已。它不断分裂，每个新细胞都能在正确的时间到达正确的位置，发挥正确的功能，最终组成一个完备的个体。这个过程想起来，可比女娲甩泥点子酷多了！不得不说，这是自然界最伟大的成就之一。

然而，这颗细胞是如何做到的，你有想过吗？就在本周的《科学》杂志上[1,2,3]，来自哈佛大学和哈佛医学院的研究人员在单细胞测序技术的帮助下，用三篇文章向我们展示了，在斑马鱼和非洲爪蟾中这个历程目前为止最清晰的“路线图”，一个受精卵是在何时、如何发展出各种类型的细胞的，以及“控制”这一切的基因表达图谱。

斑马鱼的受精卵在几小时内不断分裂，形成复杂的胚胎

斑马鱼胚胎发育全过程

非洲爪蟾受精卵的发育

怎么来描述这三篇研究的了不起呢？大概可以说是为我们提供了一个“遗传配方”吧，有了这个配方，至少目前在斑马鱼和非洲爪蟾这两种非常经典的模式生物中，研究人员可以“人工操控”，得到想要的类型的细胞，为研究发育生物学提供了前所未有的资源。

另外，单细胞测序技术在研究中的成功也对未来人们更清晰地认识癌症等疾病提供了可能。因为即使是很复杂的生物过程，研究人员也可以用他们的研究方法重建，或者说是模拟细胞随着时间的推移而改变基因表达的过程[4]。

接下来还有一波图~

非洲爪蟾（左）和斑马鱼（右）在受精卵形成后的6、8、10......小时，神经外胚层（绿）、非神经外胚层（蓝）、中胚层（黄）、内胚层（红）及其他（黑）分化出的器官及相应基因的（左右两端）的出现及表达情况

斑马鱼的受精卵形成后的6、8、10......小时（hpf）不同器官细胞的形成，最中心的深蓝色为受精卵，以时间为单位向外辐射

胚胎发育树的绘制

斑马鱼不同“器官”（上）：表皮、端脑（大脑的左右半球）、尾芽、内胚层、脊索和脊索前板在发育树中的“形成脉络”（可对照上面胚胎发育树看）

发育过程中一些基因（下）的表达情况，在不同器官形成的不同阶段的表达（结合上两图来看，可得出简单的基因-器官形成对照关系）

以脊索前板（左）和脊索（右）为例，在受精卵形成后的不同时间，与它们形成有关的基因的表达情况。来科普点小小的动物学知识，脊索是一种支撑躯干的结构，与脊柱类似，但是不像脊柱一样是骨组织，它是由富含液泡的脊索细胞组成，外附有结缔组织。脊索在脊索动物门的动物中存在，但是脊索动物门分为三个亚门：头索动物亚门、尾索动物亚门和脊椎动物亚门。脊索只在头索动物亚门中终身存在，在另外两个亚门中分别存在于幼体尾部和发育早期，脊椎动物亚门的脊索结构会随着发育被脊柱取代。人和斑马鱼均属于脊椎动物亚门。

研究人员使用的单细胞测序技术示意

这样的成就，没有高精尖技术的支持是很难达到的，单细胞测序技术是将每个细胞分离出来，进行全基因组扩增，使用二代测序仪对DNA进行测序。这次研究中的两个来自哈佛大学医学院的两个团队，他们分别解析了斑马鱼和非洲爪蟾从受精卵到完整胚胎的基因表达图谱。

他们所使用的单细胞测序技术叫做InDrops，研究人员将大量带有示踪剂的不同的DNA片段注入受精卵中，用液滴封装，将一个个封装好的液滴置于一条只有人头发宽度的通道中，排队接受测序。其他同样带有示踪剂DNA的受精卵则被严密监测24小时，此时它们的基本器官开始成形，由受精卵分裂出的每个新细胞的“最终身份”已经显现。

在分析了20万个细胞之后，研究人员将这些新细胞中的示踪剂DNA传递的信息与测序结果结合，就可以追踪细胞的命运，知道受精卵在什么时间产生不同类型，比如心脏和神经的细胞，以及同时有什么基因表达。

另一项研究来自哈佛大学，研究人员使用的单细胞测序技术Drop-Seq与InDrops原理相同，只是在示踪剂DNA的递送上方法不同。他们分析了超过38000个来自斑马鱼的胚胎细胞，利用计算机算法，绘制出了一个12小时内的“胚胎发育树”，揭示了由受精卵分化出的25种不同类型的细胞的基因表达变化，也是目前最全的胚胎发育树。

在研究中，研究人员也发现了一些有悖于他们认知的事实，比如，以往学者们都认为每个新分裂出的细胞的命运都已经被基因写好，是肌肉细胞的就会一直向着肌肉细胞发展，但实际上并不如此，有一些细胞会中途改变类型，相应的，它们的基因表达的活性也会发生改变。

而有些细胞一开始就会激活两条发育途径，虽然它们最终只会选择一条，但是为什么选择这一条研究人员并不知道，他们认为可能还有除了基因之外的因素控制着细胞的命运。大自然的设计远比我们想象中要复杂得多。

另外，在非洲爪蟾和斑马鱼间，一些基因的DNA序列以及编码的蛋白质结构其实都相同，只是在不同的物种间表达的差异非常大。

研究人员未来还将在其他控制细胞命运的因素上进行研究，更好地认识“发育”这个过程。

三个团队将他们的研究成果和开发的计算方法放在了学校的官网上，公开分享给其他研究者，有感兴趣的读者朋友可以自己查阅~

哈佛医学院团队：

斑马鱼：https://kleintools.hms.harvard.edu/paper_websites/wagner_zebrafish_timecourse2018/mainpage.html

非洲爪蟾：http://kleintools.hms.harvard.edu/TREE_demo/viewTree.html?Xenopus

哈佛大学团队：https://portals.broadinstitute.org/single_cell/study/single-cell-reconstruction-of-developmental-trajectories-during-zebrafish-embryogenesis

哈佛大学研究团队所用计算方法：https://github.com/farrellja/URD

参考资料：

[1] http://science.sciencemag.org/content/early/2018/04/25/science.aar5780

[2] http://science.sciencemag.org/content/early/2018/04/25/science.aar4362

[3] http://science.sciencemag.org/content/early/2018/04/25/science.aar3131

[4] https://hms.harvard.edu/news/one-many