Kdo糖苷键的立体选择性合成

3-去氧-D-甘露-2-辛酮糖酸（Kdo）是细菌细胞壁脂多糖（LPS）和荚膜多糖（CPS）的重要组分，天然Kdo糖苷键既有α，也有β构型，以α构型为主。包含Kdo片段的LPS或CPS是潜在的抗菌疫苗或诊断剂，因此Kdo糖苷的合成受到糖化学界的广泛关注。然而由于缺乏C3定位基团、C1羧基具有强吸电性以及端基为季碳，Kdo糖苷键的高效合成极具挑战性。

Figure 1. Structure of bacterial LPS

自2013年起，四川大学华西药学院的杨劲松（点击查看介绍）课题组系统研究了保护基对Kdo糖基供体糖苷化反应立体选择性的影响。他们首先考察了Kdo糖环5、7位环状缩醛（酮）保护基对糖苷化反应结果的影响，通过筛选发现，5、7位由大位阻二叔丁基亚甲硅基（DTBS）保护的供体能立体专一地与各类受体生成α型Kdo糖苷，该方法具有立体选择性好、收率高、底物适用范围广等特点，能高效合成天然α-(2→6)-连接的Kdo-GlcNAc二糖以及α-(2→4)-、α-(2→5)-、α-(2→8)-连接的Kdo二聚体，具有很强的实用性（Scheme 1）。该工作已发表在Angew. Chem. Int. Ed.（Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 10894）上。

Scheme 1. Stereoselective synthesis of α-Kdo glycoside using 5,7-O-Di-tert-butylsilylene-protected Kdo thioglycoside donors.

在此基础上，他们进一步发现，Kdo分子5位的酰基能调节糖苷化反应的立体化学。5-O-苯甲酰基或乙酰基对Kdo硫苷供体的糖苷化起到α-导向作用；而5-O-2-喹啉甲酰基（2-quinolinecarbonyl（Quin））或4-硝基-2-吡啶甲酰基取代的Kdo硫苷供体与不同受体反应，会导致不同的立体化学结果。其中，5-O-Quin取代的供体与伯羟基受体的糖苷化表现出完全的β-选择性；而当这两类供体与仲或叔羟基受体反应时，其立体选择性取决于受体的电子及空间效应。活性高的受体更倾向于生成β-糖苷，反之更容易得到α-糖苷（Scheme 2）。随后，他们将分别具有α-和β-立体导向作用的供体7b和1c成功用于三糖19的立体选择性合成，该三糖存在于某海洋细菌细胞壁，结构独特，是迄今发现的唯一一种同时含有α-和β-Kdo残基的LPS内核片段（Scheme 3）。这一研究成果最近发表在Journal of the American Chemical Society 上，文章的第一作者是四川大学的博士研究生黄维。以上研究工作受到国家自然科学基金委和科技部的大力资助。

Scheme 2. Stereodirecting effect of 5-O-carboxylate groups on the glycosylation stereochemistry of Kdo thioglycoside donors.

Scheme 3. Stereocontrolled synthesis of β-Kdo-(2→7)-α-Hep-(1→5)-α-Kdo trisaccharide.

该论文作者为：Wei Huang, Ying-Yu Zhou, Xing-Ling Pan, Xian-Yang Zhou, Jin-Cai Lei, Dong-Mei Liu, Yue Chu, Jin-Song Yang

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Stereodirecting Effect of C5-Carboxylate Substituents on the Glycosylation Stereochemistry of 3-Deoxy-D-manno-oct-2-ulosonic Acid (Kdo) Thioglycoside Donors: Stereoselective Synthesis of α- and β-Kdo Glycosides

J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 3574, DOI: 10.1021/jacs.7b09461

导师介绍

杨劲松

http://www.x-mol.com/university/faculty/49576