水合溶剂中酸、碱和盐对药物结晶纯化的影响

在药物合成的工艺开发中，最后的结晶纯化是一个非常重要而且直接影响药物质量和成本的步骤，以盐形式存在的药物在现代是很常见的。所以对于酸、碱、盐在水合溶剂中的物理化学性质的研究一直是化学工艺研究人员感兴趣的焦点。

英国阿斯利康的药物研发人员最近在《Org. Process Res. Dev.》杂志发表关于酸、碱和它们在混合水溶剂中成盐的综述。文章总结了酸碱解离常数和成盐的关系，以及混合溶剂的组分对成盐的影响。

水分子优先溶剂化混合物中的离子是酸碱平衡的主要控制因素，在大部分混合溶剂的组成范围中，水的活性非常高。而中性组分在混合溶剂体系中通常被有机分子溶剂化。

即使在有机成分浓度高达60-70％ (wt.) 的水合溶剂中，中性酸（如羧酸和酚类）的pKa值增加也是有限的（1-2 pK单位）；但是，该值随后会出现高度溶剂依赖性的急剧增加。

阳离子酸（如质子化的胺、苯胺类、和吡啶类）在直到80％(wt.) 浓度的有机水合溶剂中，pKa值下降也仅为约1 pK单位，和碱或溶剂的性质几乎无关；超出此范围， pKa会显现较明显的增加。

当混合溶剂中有机成份增加时，胺依靠羧酸完成质子化变得越来越困难。如果系统含60％(wt.) 的有机溶剂，那么酸碱平衡常数相对于纯水溶剂一般会减少3个数量级。

如果羧酸和胺在水溶液中的pKa值相差较大，那么所成的盐在水合溶剂中的溶解度会随着溶剂有机成分增加而减小。如果所述酸或碱分子中的一个具有高度“有机”（疏水）成分，其盐溶解度通常会随溶剂有机成分增加而达到有一个最大值。如果成盐仅被局限于水溶液中（酸和碱具有类似的pKa值），产物溶解度将随溶剂的有机成分的增加而连续升高。

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/op5003566