为了患病的儿子，科学家老爸钻研如何让免疫细胞“节食”

密歇根大学（University of Michigan）免疫学家Gary Glick有个幸福的小家庭，尤其是一双龙凤胎子女是他的掌上明珠。但大约12年前，他和妻子发觉10岁的儿子Jeremy的身体有些问题，他的成长速度明显比双胞胎妹妹要慢很多。Jeremy个子矮，身体弱，面色苍白，还经常抱怨肚子疼，这可急坏了Glick两口子。

3年里，Glick夫妇带着小Jeremy四处求医，试图找到病因和治疗方法。会不会是某种癌症？起初医生怀疑是肿瘤夺取了Jeremy的营养。会不会是内分泌障碍？长不高可能和激素水平有关。医生给他做了无数的检查，推翻一个又一个假设，最终Jeremy被确诊为一种肠道炎症性疾病——克罗恩病（Crohn's disease）。这种病可能发生在从口腔到肛门的消化道的任何部分，但本质上是个免疫性疾病，与免疫细胞的功能异常有关。除了Jeremy有过的那些营养不良的症状，还可能并发腹泻、发烧、关节炎等症状，患肠癌的风险也更大。不过，找到病因还不够，目前并没有治疗克罗恩病的特效药，为了控制病情，Jeremy可能一生都需要与各种免疫抑制剂相伴。目前他注射阿达木单抗（Humira），阿达木单抗是世界上最畅销的免疫抑制药物，确实很好得控制了Jeremy的病情，现年22岁的Jeremy也正在读大学。

老爸Gary和儿子Jeremy（22岁）。图片来源：JOE MCNALLY

但阿达木单抗并不完美，需要注射使用，价格昂贵，而且还会损害病人的正常免疫反应，使他们容易被病菌、病毒之类的病原体感染。Jeremy和许许多多自免疫疾病患者需要更方便、更廉价、更安全的免疫抑制疗法。

Gary Glick作为一位免疫学家，更是一位父亲，顿觉身上的责任重大。儿子的病情给他的研究一下子增添了无穷的动力。Gary Glick一直对免疫细胞的代谢非常有兴趣，他相信是特殊的代谢途径使一些免疫细胞变得富有攻击性，也一直在努力寻找以免疫细胞代谢途径为靶标的药物。他创立的Lycera公司目前正在对一种用于银屑病和溃疡性结肠炎（与克罗恩病有关）的药物进行临床试验，这两种疾病都与免疫细胞的异常活性有着千丝万缕的联系。

实际上，早在20世纪20年代，德国医生和化学家Otto Warburg就意识到免疫细胞具有独特的代谢方式。正常的体细胞基本上通过氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）消耗脂肪酸和氨基酸来产生维持各项生命活动的能量分子——三磷酸腺苷（ATP）。Warburg发现有两种细胞除了氧化磷酸化途径，还会通过消耗葡萄糖的糖酵解（glycolysis）途径产生ATP，一种是癌细胞，另一种就是免疫细胞。后来的研究发现，正常情况下，在尚未与病原体战斗时免疫细胞代谢水平较低，氧化磷酸化产生的ATP就够用了。如果发现病原体入侵，一些种类的免疫细胞会被激活，就会通过糖酵解途径增强能量和物质供应。

免疫细胞激活时可能会改变代谢途径，辅助T细胞、细胞毒性T细胞和B细胞激活时糖酵解途径会明显加强。图片来源：N. DESAI / Science

免疫细胞激活时改变代谢途径能让它们很好地发挥打击病原体的作用，但如果在错误的时间和错误的地点它们改变代谢途径，就会带来问题。比如，在一些类风湿性关节炎的研究中，科学家发现患者关节中的T细胞就变得非常依赖于糖酵解，这些T细胞依靠糖酵解提供的物质供应快速分裂和增殖，推动炎症，导致了关节发炎。

既然免疫细胞的代谢与它们的生理行为紧密相关，那么调节那些致病的非正常免疫细胞的代谢，让它们“节食”——得不到充足的能量和物质供应，能不能在不影响或少影响正常免疫反应的前提下治疗免疫相关疾病呢？

有很多研究支持这一设想。2014年的一篇报道中，研究人员将抑制糖酵解的二氯乙酸酯添加到多发性硬化症模型小鼠的饮水中，结果表明这样做可以防止小鼠的髓鞘损坏，并减轻症状。2015年的两项研究中，科学家用氧化磷酸化抑制剂二甲双胍（metformin）和糖酵解抑制剂2-脱氧葡萄糖（2-deoxyglucose，2DG）逆转了小鼠的红斑狼疮症状，也显著缓解了器官移植（皮肤和心脏）导致的免疫排斥反应。

最近，Science 杂志也发表了一篇论文，表明药物富马酸二甲酯的作用机制就是抑制免疫细胞的代谢（Science, 2018, DOI: 10.1126/science.aan4665）。富马酸二甲酯是一款被FDA批准的用于多发性硬化症的药物，以前人们只知道它可以抑制免疫细胞，但不知道为什么。约翰霍普金斯大学的科学家证明了富马酸二甲酯（dimethyl fumarate）是作用靶点是糖酵解途径中的一种关键酶——甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）。

富马酸二甲酯调控免疫反应机理示意图。图片来源：Science

有这么多科学界同仁做出了重要成果，Gary Glick也没有闲着。他的公司主推一种名叫LYC-30937-EC的代谢调节剂，这种药物还可以口服。今年晚些时候Lycera公司或许能够公布临床试验结果。

Gary Glick创立的药物研发公司Lycera。图片来源：Lycera

此外，Gary Glick还对抗寄生虫药物氯硝柳胺（niclosamide）有兴趣。这款经典的药物通过抑制氧化磷酸化来杀死寄生的绦虫，已经安全使用多年，甚至儿童和孕妇也能使用。Gary Glick认为它也有可能对免疫细胞的代谢产生作用。他新成立的一家公司，最近也开始进行将其用于治疗溃疡性结肠炎的临床试验。

对Gary Glick来说，将来某一天，儿子Jeremy能服用他研发的药物来更好地控制病情，将是对他科研生涯的最大褒奖。

【X-MOL提示：本文内容仅属学术研究范畴，不能指导临床药物的使用。任何药物的服用与停用，都应以医嘱为准！】

编译自：

http://www.sciencemag.org/news/2018/03/treat-some-diseases-researchers-are-putting-immune-cells-diet

（本文由氘氘斋供稿）