多晶型现象在固态药物中广泛存在。药物的不同晶型存在内在结构的差异,可能具有不同的理化性质,如溶解度、溶出速率等,影响药物的生物利用度,不同晶型还可能具有不同的机械性能,如流动性、可压性等,影响药物的研发和生产。另外,晶型专利可以延长药物专利的生命周期并设置技术壁垒,因此晶型研究是固态药物开发过程的重要环节。
传统制备多晶型的方法主要是溶液结晶法,近年来的研究表明,熔融结晶法成为发现药物新晶型和制备单晶必不可少的手段,如阿司匹林晶型Ⅲ、对乙酰氨基酚晶型Ⅲ等只在熔融结晶中出现。
灰黄霉素是一种经典的抗真菌药物,在临床上使用已超过五十年,直到最近的研究才发现灰黄霉素是一种具有多晶型的药物。该工作通过熔融态结晶的方法获得了灰黄霉素的多晶型,并对灰黄霉素多晶型的结晶行为进行研究,包括结晶动力学、热力学稳定性关系。灰黄霉素晶型Ⅰ为稳定晶型,晶型Ⅰ的结晶速率远大于晶型Ⅱ和晶型Ⅲ。
中国药科大学团队首次在高温的熔融态下获得了灰黄霉素亚稳晶型Ⅱ的单晶,并且解析了晶体的结构。他们发现,灰黄霉素亚稳晶型Ⅱ的晶体结构呈现层状堆积,层间缺乏特异性的相互作用力,导致该晶型具有异常大的热膨胀系数。基于分子堆积的差异,灰黄霉素晶型Ⅱ的热膨胀系数是晶型Ⅰ的2倍,意味着晶型Ⅱ的体积随着温度的膨胀将会更为显著。不同药物晶型之间热膨胀的差异可能会对制粒、压片、干燥、包衣等非恒温药物制剂工艺产生影响。
这一成果近期发表在Chemical Communications 上,文章的第一作者是中国药科大学2014级的硕士生苏媛,通讯作者是药学院药剂系的蔡挺教授。
该论文作者为:Yuan Su, Jia Xu, Qin Shi, Lian Yu and Ting Cai
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Polymorphism of Griseofulvin: Concomitant Crystallization from the Melt and Single Crystal Structure of a Metastable Polymorph with Anomalously Large Thermal Expansion
Chem. Commun., 2018, 54, 358, DOI: 10.1039/C7CC07744K
蔡挺教授简介
蔡挺,2003年本科毕业于复旦大学化学系,2008年博士毕业于美国弗吉尼亚理工大学化学系,随后在美国威斯康辛大学麦迪逊分校药学院从事药剂学博士后研究工作,2014年回国工作前从事美国制药公司药物制剂部研究员,工作期间主持多项难溶性药物复杂制剂的研发工作。
蔡挺的主要研究方向为物理药剂学、药物晶体学、创新药物剂型设计、药物体内过程评价和药物制剂工程工艺等,近年来在J. Am. Chem. Soc.、Chem. Commun.、Mol Pharmaceutics、Acta Biomater.、Cryst. Growth Des.、Int. J. Pharm.、J. Phys. Chem. B 等杂志发表论文30余篇;作为项目负责人主持科技部“十三五”新药创制重大专项、国家自然科学基金和江苏省双创计划等项目;获得2015年中国药物制剂大会“青年药剂学奖”,并入选江苏特聘教授;目前担任中国颗粒学会青年理事会理事、中国晶体协会药物晶体学专业委员会委员。
http://www.x-mol.com/university/faculty/48534
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