突破：六配位手性磷负离子，用于不对称催化

磷是生物体内一种重要的元素，是ATP、DNA及RNA的重要组成部分。而在有机合成化学中，有机膦化合物是非常重要的反应试剂、配体以及催化剂。因此，有机膦化学的研究一直以来都得到人们的密切关注。磷可以形成多种氧化态，由此能形成多种配位结构，得到不同种类的有机膦化合物。基于八隅体稳定规则，常见的有机膦化合物中磷以三配位的P(III)、四配位的P（IV）和P(V)存在。早在1949年，Georg Wittig教授报道了第一例五配位的P(V)有机膦物种Ph₅P，自此，五配位的膦化学得到了进一步深入的研究。相比之下，六配位的膦物种主要在五配位的膦化学中以六配位的负离子中间体形式存在，研究相对较少。

1965年，Dieter Hellwinkel教授报道了第一例六配位磷负离子的合成与分离。该物种具有独特的八面体构型，在P原子中心与配体之间包含三中心四电子（3c-4e）超共价键。该离子具有稳定的螺手性结构，可用于分离对映异构体。1997年，Jérǒ;me Lacour等人设计了制备更加简单的六配位磷负离子如TRISPHAT，该离子可用于NMR化学位移及成对离子立体化学的校准。然而，目前六配位磷负离子的应用实例仍旧非常有限，特别是其是否可以作为有机分子催化剂应用于不对称催化反应仍然未知。最近，日本名古屋大学的大井贵史（Takashi Ooi）教授课题组设计合成了一种手性六配位的磷负离子，该离子具有八面体P(V)中心结构，并包含两组N,N,O-三齿鳌合配体骨架。相应的质子化盐可用于催化不对称的Pictet-Spengler反应，并表现出良好的反应活性与立体选择性。相关工作发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

图1. 六配位的磷负离子。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者设想采用螺手性的PN₄作为核心骨架，于其中两个N原子引入邻羟基芳基基团。考虑到P原子的强亲氧性，作者认为该离子可形成分子内P-O键，从而得到包含两组N,N,O-三齿鳌合配体的手性骨架结构。同时，作者在其余两个N原子上引入吸电子基团，使离子的负电荷更为离域，进而稳定离子结构，由此设计六配位的磷负离子。

图2.（a）六配位手性磷负离子的设计；（b）手性磷酸盐1•M的结构。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

基于以上设计思路，作者采用商业可得的手性(R,R )-1,2-二苯基乙二胺（DPEN）作为手性来源，通过Pd催化的胺化反应在DPEN其中一个N原子中引入MOM保护基修饰的邻羟基苯基团。随后他们进一步构建了四配位的氯化P-螺氨基鏻盐2a•Cl (M,R,R )结构，并在游离的N原子上引入Ms保护基团得到3a•Cl。3a•Cl经BCl₃消除MOM基团、NEt₃攫取酚羟基的氢得到1a的三乙基铵盐1a•NEt₃。

图3. 1a•HNEt₃的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

1a•HNEt₃、1a、1c•HNEt₃和1c的结构分别通过X射线单晶衍射表征得以确认。两组N,N,O-三齿鳌合配体几乎呈垂直状态，PN₄O₂核心骨架呈轻微变形的八面体结构。三乙基铵离子的氢与甲磺酰基（Ms）中的氧形成氢键作用（Et₃NH•••O=S = 2.2~2.5 Å），与手性阴离子作用时，阳离子处于确定的位置，因而使阴离子的手性有效传递给相应的阳离子上，由此为六配位的磷负离子用作手性催化剂提供了可能性。

图4. 1a•HNEt₃和1a、1c•HNEt₃和1c的ORTEP图。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者以1•HNEt₃与尿素混合，经阳离子交换制备得到的1•H•(urea)₂作为Brønsted酸催化剂，考察对Pictet-Spengler反应的催化效果。综合考察并筛选催化剂的结构，他们发现使用1e•H•(urea)₂作为催化剂，体系于-90 ℃条件下反应33 h，能以98%的收率和96%的ee值得到Pictet-Spengler反应的目标产物。

图5. 催化剂结构的优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在优化条件下，作者对底物的适用范围进行了考察。线型脂肪链的醛6b、含β支链结构的醛6c都可以很好地参与反应。醛修饰的不同官能团如烯基、醚基、卤素等和胺的不同取代基如醚基、卤素等都能很好地兼容。该反应条件温和，具有良好的产率和对映选择性。

图6. 底物适用性的考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

——总结——

大井贵史教授团队设计、合成了一种手性六配位的磷负离子结构，该离子具有八面体P(V)中心结构，并包含两组N,N,O-三齿鳌合配体骨架。他们还利用相应的质子化盐尝试Pictet-Spengler不对称催化反应，表现出良好的反应活性及立体选择性。未来作者将进一步研究手性磷负离子结构与催化反应活性及立体选择性之间的关系，并拓展其他不对称催化反应。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Molecular Design, Synthesis, and Asymmetric Catalysis of a Hexacoordinated Chiral Phosphate Ion

J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 2765, DOI: 10.1021/jacs.7b13433