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结构生物学导向设计新型KRAS-PDEδ蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂

胰腺癌是一种恶性程度很高,诊断和治疗都很困难的消化道恶性肿瘤,被称为“癌中之王”,目前尚缺乏特异性的药物。研究发现,约90%的胰腺癌中KRAS基因突变频率最高。KRAS发生突变时会处于“开启”状态,使细胞内信号传导紊乱,细胞增殖失控而发生癌变。


KRAS-PDEδ蛋白-蛋白相互作用是近年来发展的胰腺癌治疗新靶点,但目前缺乏具有成药性的小分子抑制剂。PDEδ全称PDE6 delta subunit,有一个口袋可结合法尼基化(farnesyl)的RAS蛋白,促进RAS蛋白在细胞膜上扩散、正确定位并参与信号传导。PDEδ下调会导致RAS在生物膜上的分布随机化,RAS蛋白信号传导能力下降。


第二军医大学盛春泉课题组建立了蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂设计平台(J. Med. Chem., 2012, 55, 9630;J. Med. Chem., 2014, 57, 567;Med. Res. Rev., 2013, 33, 554;Chem. Soc. Rev., 2015, 44, 8238)。近期,该研究团队通过“热点区域”分析和高精度虚拟筛选得到了新型喹唑啉酮类KRAS-PDEδ小分子抑制剂,并且测定了抑制剂与PDEδ复合物的晶体结构(PDB: 5X72, 5X73),确定其结合模式。他们首次发现抑制剂的两个光学异构体作用于PDEδ两个不同的“热点区域”,在这种奇特结构生物学现象的指引下,通过基于片段的药物设计方法进行活性分子片段连接,获得四种异构体,其中具有R,R构型抑制剂2c的活性最强(KD2 = 2.3 nM)。他们进一步测定了抑制剂2c与PDEδ复合物的晶体结构(PDB: 5X74),并阐明其作用模式,在此基础上进行结构优化,由此获得活性在pM级的小分子抑制剂3bKD2 = 0.6 nM)。


现有KRAS-PDEδ抑制剂的主要缺陷在于细胞活性低、成药性能差。该研究发现的抑制剂2c3b均具有较好的抗胰腺癌细胞增殖活性,可诱导细胞凋亡和RAS的细胞膜定位。因此,该研究为深入探索KRAS-PDEδ的生物学功能,验证靶点的成药性能以及抗胰腺癌的新药研发提供了新型分子探针和先导化合物。该团队透露,该类小分子抑制剂进一步的结构优化及体内活性评价正在进行中。


这一成果近期发表于Journal of Medicinal Chemistry,第二军医大学的博士研究生蒋琰、青年教师庄春林博士、硕士研究生陈龙文章的共同第一作者,盛春泉教授为通讯作者。


该论文作者为:Yan Jiang, Chunlin Zhuang, Long Chen, Junjie Lu, Guoqiang Dong, Zhenyuan Miao, Wannian Zhang, Jian Li and Chunquan Sheng

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Structural Biology-Inspired Discovery of Novel KRAS–PDEδ Inhibitors

J. Med. Chem., 2017, 60, 9400, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b01243


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