糖基邻炔基酚醚给体——一种高效构建糖苷键的新型糖苷化给体

作为三大生命物质之一的糖类化合物在信号传导、免疫调节、疾病的发生发展等过程中扮演重要角色，与此同时，作为二级代谢产物的糖类化合物是新药开发的重要源泉。由于糖类化合物天然合成的酶促特点，天然存在的糖类化合物具有高度的“微观不均一性”，从而使得通过分离提取直接获取足量结构确定的糖类化合物以应用于功能研究变得十分困难，这也直接制约了糖生物学的发展。为突破样品获取瓶颈，化学合成成为解决问题的关键。近日，江西师范大学国家糖工程中心的孙建松（点击查看介绍）研究团队发展了一种新型的糖基邻炔基酚醚给体，即MPEP给体，并将其成功应用于“潜在-活化”及“一锅法”等糖类化合物的合成策略之中，实现了糖类化合物的高效合成。

由于糖基炔基酚醚类化合物活性低，而作为糖苷化给体要求该类化合物具有较高的反应活性，因此要确立新型的糖基邻炔基酚醚类给体，需对离去基及相应的促进剂体系进行系统筛选，最终确立了理想的离去基为邻对甲氧基苯炔基酚基，即MPEP，而相应的促进剂体系为TMSOTf/NIS。给体可以通过先在糖的异头位引入邻碘苯酚变成潜在给体（IP）然后经过Sonogashira反应变成活化给体两步而高效获得。

图1. 离去基及反应条件优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

反应条件确立后，接下来进行底物普适性研究。首先进行的是普通糖苷键的构建尝试。全乙酰基保护的葡萄糖给体1e、全苯甲酰基保护1c、具有“超级活化”保护基体系的给体5以及呋喃型五碳糖给体10均能在TMSOTf/NIS的作用下与伯羟基、仲羟基、叔羟基受体15反应以及对酸敏感受体11、12反应，顺利得到高收率的糖苷化产物。而作为L-型糖的典型代表，全苄基保护的鼠李糖给体8和具有“超活化”保护基体系的给体9在TMSOTf/NIS活化体系下顺利和受体进行糖苷化反应。有趣的是“去活化”的鼠李糖给体6和7在则不能活化。尽管如此，该MPEP新型糖苷化方法的底物普适性并未收到影响，因为鼠李糖糖苷键可以通过给体6和7来高效实现。

图2. 底物拓展（普通糖苷键的构建）。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

该MPEP糖苷化方法的普适性还表现在特殊糖苷键构建上，其中包括2-脱氧糖苷键的高效构建37-40，氨基糖糖苷键41-43，乙酰氨基糖受体35的糖苷化，以及β-甘露糖糖苷键的高效构建。特别是对于乙酰氨基糖受体35的糖苷化，若选择常用硫苷给体，离去基会与乙酰氨基作用从而导致反应收率偏低。而利用MPEP糖苷化方法，44及45的收率可达82%和90%。当受体中的异头位含有潜在离去基IP时，在常规条件下可以80%的收率得到二糖糖苷47，而受体中的潜在离去基IP并未收到影响，这表明MPEP糖苷化方法可以应用于“潜在-活化”糖苷化策略之中。

图3. 底物拓展（特殊糖苷键的构建）。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

糖类化合物的“潜在-活化”合成策略的优点在于潜在离去基可以作为糖基给体、受体的异头位的临时性保护基，因此可以大大方便给体、受体的合成，从而可以提高合成效率。因此，潜在离去基对常用保护基操作条件的稳定性是糖基给体可以应用于“潜在-活化”合成策略的前体。而作为MPEP给体的潜在离去基IP可以很好耐受糖环羟基常用保护基操作所用条件，包括酸性、碱性、氧化及还原条件。特别需要强调的是IP可以耐受氧化脱除苄基的条件，从而可以方便实现IP存在下实现糖环羟基上苄基的脱除，这对于苄醚类糖基给体是难以实现的。正是由于潜在离去基IP的稳定性，大大方便了MPEP给体5、34、68及受体58、60、62的合成。不仅如此，IP突出的稳定性也奠定了MPEP方法在“潜在-活化”合成策略中应用的基础。

图4. 潜在离去基IP稳定性考查。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

运用MPEP糖苷化方法，结合“潜在-活化”合成策略，实现了全保护的肺炎链球菌所表达的三糖片段67的高效合成（仅需5步，总收率可达50%）。

图5. 三糖糖苷67的高效合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

尽管糖基MPEP给体可以在TMSOTf/NIS作用下实现高效活化，但催化量的Au(I)络合物（俞糖苷化所用条件）及TMSOTf（Schmidt糖苷化条件）均不能实现糖基MPEP的有效活化。因此，将MPEP糖苷化方法与Schmidt糖苷化及俞糖苷化结合可以实现高效“一锅法”糖链的构建，可以分别以68%、65%及71%的总收率得到四糖糖苷71、73和三糖糖苷75。特别需要指出的是，Schmidt给体和硫苷受体结合使用时会有硫苷迁移的副反应发生，而MPEP受体和Schmidt联合使用并没有MPEP迁移副反应的发生，从而可以保证合成的总效率。

图6. MPEP给体“一锅法”合成糖苷。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

根据文献及实验结果，提出了碘正离子活化炔键形成烯基碳正离子然后促进异头位氧原子进攻碳正离子从而实现离去基关环离去的反应机理。该机理可以很好的解释试验结果，同时可以指导糖苷化方法的进一步优化。

图7. MPEP给体的活化机理。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

这一成果近期发表在J. Am. Chem. Soc. 文章第一作者是江西师范大学硕士生胡洋和余珂。

该论文作者为：Yang Hu, Ke Yu, Li-Li Shi, Lei Liu, Jing-Jing Sui, De-Yong Liu, Bin Xiong, Jian-Song Sun

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

o-(p-Methoxyphenylethynyl)phenyl Glycosides: Versatile New Glycosylation Donors for the Highly Efficient Construction of Glycosidic Linkages

J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 1273-12744, DOI: 10.1021/jacs.7b07020

孙建松博士简介

孙建松，江西师范大学国家糖工程中心研究员。2005年于中科院大连化学物理研究所（上海有机化学研究所联合培养）获得博士学位，2006.2-2007.11在洪堡基金资助下赴Konstanz大学从事博士后研究，20007.12-2014.9 上海有机所生命有机国家重点实验室副研究员，2014.10起就职于江西师范大学国家糖工程中心。研究领域为新型糖苷化方法及活性天然糖缀合物合成研究。已在Acc. Chem. Res., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed. 等杂志上发表论文四十余篇，授权专利6项。

http://www.x-mol.com/university/faculty/20478