Mulinane型二萜的发散性不对称全合成

萜类化合物是广泛分布在植物、真菌、细菌和海洋生物中的一大类有机化合物，其中许多具有抗癌、抗炎等生理活性。Mulinane型二萜是从安第斯植物群中独特的伞形灌木卧芹属（Azorella）、杜松芹属（Mulinum）等牵环花亚科（Azorelloideae）植物中分离得到的次生代谢产物，具有5-6-7三环骨架，含有5至9个连续的手性中心，其中包括2个全碳季碳中心（图1）。1990年，Rodriguez等人从智利北部一种被当地人用于治疗糖尿病、支气管炎、肠胃不适等疾病的传统民间药物伞形灌木Mulinium crassifolium 中首次分离得到，Mulinane型二萜已达到30余种。生物活性测试表明，多数Mulinane型二萜具有肠胃保护、抗疟原虫和抗菌等活性。最近的研究还表明，Mulinane型二萜及其衍生物还具有很好的抗结核活性。

图1. Mulinane型二萜分子

2015年，Guerrero等人利用Robinson环化和烯烃复分解反应完成了其三环骨架的构建，并利用阴离子氧杂Cope重排反应构建C8位的全碳季碳中心。最终，他们以1.9-4.6%的总收率和17-19步反应完成了4例Mulinane型二萜消旋体的全合成（J. Org. Chem., 2015, 80, 2397）。由于不对称构建具有5-9个连续手性中心的5-6-7三环体系存在巨大的挑战，目前仍然没有不对称全合成Mulinane型二萜的工作报道。

近年来，南开大学谢建华（点击查看介绍）和周其林（点击查看介绍）等人致力于利用高效不对称的催化反应为关键步骤开展具有重要生理活性的复杂天然产物分子不对称全合成的研究。最近，他们受天然产物分子中往往包含连续手性中心的环状脂肪醇结构单元的启发，设计了β-烷基-α-酯基环状不饱和烯酮的不对称催化氢化，合成含有三个连续手性中心手性环状脂肪醇的新反应。他们利用课题组发展的手性螺环吡啶氨基膦配体配位的铱催化剂Ir-SpiroPAP（Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 50, 7329）实现了烯酮底物中碳-碳双键和碳-氧双键的依序不对称催化氢化，以优秀的对映选择性（最高达到99.9% ee）实现了β-烷基取代环状脂肪醇的高效不对称合成（Org. Lett., 2017, 19, 3231）。随后他们以这种高效不对称的催化氢化反应为关键步骤，发展了分子内的Friedel-Crafts反应为关键步骤快速构筑三环体系的策略，从而完成了Mulinane型二萜的发散性不对称全合成。这是首次实现Mulinane型二萜不对称全合成的工作。

他们以简单易得的化合物β-异丙基-α-酯基环戊烯酮为起始原料，经手性螺环铱催化剂Ir-(R)-SpiroPAP催化的不对称氢化及PCC氧化完成β位含有异丙基的环戊酮(1R,2R)-2的合成，反应的收率达到85%，ee值大于99%。随后，他们通过在羰基和酯基的α位引入3-甲氧基苯乙基构筑手性季碳中心以及分子内的Friedel-Crafts反应完成5-6-6三环体系的构建，得到化合物4，接着经Pd/C催化双键的氢化得到反式5-6并环的三环化合物5。由此他们以5步反应完成了含有3个连续手性中心、其中一个为手性季碳中心的三环体系的快速构建（图2）。

图2. 5-6-6三环体系的快速构建

接下来，他们通过Birch还原反应完成了烯酮化合物7的合成，并在CuI的作用下实现了甲基锂试剂对不饱和烯酮的1,4-共轭加成，完成了第二个季碳手性中心的构建，由此得到化合物8，两步反应的收率为68%（图3）。在将六元环扩环构筑5-6-7三环体系时，他们利用过溴化苯基三甲基胺（PTAB）为溴化试剂，顺利实现了羰基α位的选择性溴化，得到α溴化的环酮化合物9。化合物9的单晶结构表明，溴原子立体专一地引入羰基立体位阻较小的位置。紧接着，他们将溴代物9与三甲基硅基重氮甲烷混合，经增碳扩环反应完成了5-6-7三环体系的构建，得到化合物10。化合物10经DBU消除溴化氢、甲基锂试剂对羰基的1,2-加成完成了Mulinane型二萜5-6-7三环手性骨架化合物12的不对称全合成，从而获得后期官能化修饰和转化的发散性合成Mulinane二萜的高级中间体，即13-epi-mulinolic acid乙酯化衍生物的不对称全合成。至此，他们从起始原料1出发，以11步反应和20%的总收率、克量级规模完成了Mulinane型二萜5-6-7三环手性骨架的构建。

图3. 5-6-7三环体系的构建及高级中间体的合成

完成Mulinane型二萜5-6-7三环手性骨架的构筑并以克量级规模完成高级中间体12的不对称合成后，他们先将化合物12在叔丁醇钾的作用下进行酯水解，以92%的收率得到第一种Mulinane型二萜13-epi-mulinoic acid（图4），接着发生酸促进脱水，以90%的收率得到mulin-11,13-dien-20-oic acid。Mulin-11,13-dien-20-oic acid经二氧化硒对环外烯丙位氢氧化得到16-hydroxy mulin-11,13-dien-20-oic acid，并通过四苯基卟啉（TPP）催化的氧化过程得到过氧桥链的Mulinane型二萜mulinic acid。Mulinic acid进一步通过钌催化的异构化反应得到含有9个连续手性中心的Mulinane型二萜isomulinic acid，反应的收率也可达到80%。此外，他们还将化合物12中的酯基通过四氢锂铝还原为醇，得到13-epi-mulinol。13-epi-Mulinol经脱水以及乙酰化，还可以理想的收率完成mulina-11,13-dien-20-ol和20-hydroxy-mulina-11,13-dienyl acetate的不对称全合成。

图4. Mulinane型二萜的发散性不对称全合成

至此，他们基于课题组发展的环状共轭烯酮的高效不对称催化氢化反应为关键步骤，通过烷基化反应、分子内Friedel-Crafts反应等完成了5-6-6三环体系的快速构建，经Birch还原、1,4-共轭加成和增碳扩环反应完成了5-6-7三环骨架的构建，并通过后期官能化修饰和转化的策略，以11-15步反应和8.6-20%的总收率完成了7种Mulinane型二萜和2种类似物的不对称全合成。整个合成路线简洁、高效，并且未使用任何保护基修饰反应。相关研究结果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。文章的第一作者是南开大学化学学院元素有机化学重点实验室的博士研究生刘运亭。

该论文作者为：Yun-Ting Liu, Lin-Ping Li, Jian-Hua Xie and Qi-Lin Zhou

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Divergent Asymmetric Total Synthesis of Mulinane Diterpenoids

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 12708, DOI: 10.1002/anie.201706994

导师介绍

谢建华

http://www.x-mol.com/university/faculty/11935

周其林

http://www.x-mol.com/university/faculty/11976