构建吗啡烷骨架的新颖合成方法学

注：文末有研究团队简介 及本文科研思路分析

吗啡烷（morphan，或称 2-azabicyclo[3.3.1]nonane）结构一直以来是有机合成化学的研究热点，也是药物化学里重要的优势骨架。在生物碱morphine和strychnine以及近年来akuammiline和daphniphyllum家族系列生物碱（图1）的全合成中，该核心骨架是新方法和新策略应用的标杆。尽管文献已报道了众多吗啡烷的合成方法，发展新颖的构环方法并设置易于后续转化的官能团，依然是当前合成研究的重点。例如浙江工业大学的贾义霞教授课题组就发展了钯催化的分子内不对称Heck反应，实现了系列结构新颖的吗啡烷衍生物的合成，为药物化学研究提供了丰富的基元骨架（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 5198; Acta Chim. Sinica, 2017, 75, 448）。云南大学的张洪彬教授团队关注吗啡的全合成工作，最近也专门撰写了吗啡全合成的综述（Chin. J. Org. Chem., 2017, 37, 1629），详细分析了文献中创造性的合成方法，给我们提供了许多可借鉴的构环策略。

图1. 含吗啡烷骨架（红色标注）的代表性天然产物分子

最近，中国科学院上海有机化学研究所的洪然（点击查看介绍）课题组将亚硝基-烯反应（nitroso-ene）应用于吗啡烷骨架的构建，拓展了亚硝基-烯反应的反应模式。温和的反应条件，优异的区域选择性以及广泛的官能团容忍度，同时也适用含氮、氧杂环的底物，为吗啡烷类系列药物先导化合物提供了快捷的合成方法和进一步转化的空间（图2）。

图2. 适用的代表性底物

在底物拓展中，发现经亚硝基-烯反应后生成的环外双键的立体选择性较差，且对于环丙烷取代基，反应后并未发现开环产物。鉴于文献烯丙位的环丙烷取代基常作为“自由基钟（radical clock）”使用，因此这一特异性的反应结果促使他们深入思考反应的机理问题。而目前关于亚硝基-烯反应的历程一直不够明确，特别是对于高活性的酰基亚硝基的烯反应的机理研究更是鲜有研究报道。于是该研究团队与北京大学的余志祥教授（点击查看介绍）合作，DFT理论计算揭示该类亚硝基-烯反应是分步的：反应先经历了亚硝基对烯烃的加成反应，产生双自由基中间体或两性离子中间体，随后经历快速攫氢过程得到产物（图3）。其中攫氢反应的过渡态采取椅式六员环构象较为有利，否则主反应不发生或其它竞争性副反应变得更为有利。这些计算结果为实验现象提供了有力的理论支持，也是对文献中机理研究的有益补充。

图3. 对于底物1d的DFT理论计算研究 ((U)B3LYP/6-31+G(d))

该方法学也在生物碱kopsone的首次合成中得到成功的应用（图4）。我们常听说 “Teaching an old dog new tricks”和“老药新用”，挖掘老的化学反应也是如此。目前该课题组正致力于“亚硝基-烯反应”这一“老”化学在更多结构新颖的天然产物的合成以及制备用于活性筛选的系列杂环化合物中的应用。

图4. 天然产物kopsone的首次合成

这一研究成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上，文章的第一作者是中国科学院上海有机化学研究所的博士研究生翟丽，机理计算部分由北京大学的余志祥教授及其研究生崔琦完成，上海有机所的研究生王超和李文华，上海应用技术学院的黄莎华教授以及研究生田学超在该工作中也做出了重要贡献。

该论文作者为：Li Zhai, Xuechao Tian, Chao Wang, Qi Cui, Wenhua Li, Sha-Hua Huang,Zhi-Xiang Yu, Ran Hong

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Construction of Morphan Derivatives by Nitroso–Ene Cyclization:Mechanistic Insight and Total Synthesis of (±)-Kopsone

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 11599–11603, DOI: 10.1002/anie.201706018

第一作者简介

翟丽，中科院上海有机化学研究所博士研究生。2014年毕业于四川农业大学化学生物学专业，在学期间曾获得“国家奖学金”、“校级三好学生”、“校级优秀学生干部”、“自强之星”、“四川省优秀大学毕业生”等奖励及荣誉称号。同年保送中国科学院上海有机化学研究所研究生学习（导师：洪然研究员），曾获得“中国科学院三好学生”荣誉称号及“2017美国化学会上海分会研究生学术成就大赛二等奖”，目前研究课题主要是复杂天然产物的全合成研究。

导师介绍

洪然

http://www.x-mol.com/university/faculty/15628

余志祥

http://www.x-mol.com/university/faculty/8608

黄莎华

http://www.x-mol.com/university/faculty/47866

科研思路分析

Q：这项研究的最初目的是什么？或者说想法是怎么产生的？

A：虽然亚硝基−烯反应早在1965年就有文献报道，但其潜在的合成应用价值一直未被重视（参见：Chin. J. Org. Chem., 2012, 32, 1776）。近年来国际上有些课题组专注于发展催化氧化的方式生成亚硝基活性物种，代替早期使用当量氧化剂的办法。我们课题组于 2015 年报道了 (-)-hosieine A 的首次不对称全合成（参见：Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 10940），其中亚硝基-烯反应作为其合成关键步构建了2-氮杂双环[3.2.1]辛烷桥环体系。其实对于这一骨架的新颖构环策略是一次意外发现的结果（参见: Synlett, 2017, 28, 762）。这项工作的成功开展极大地激发了我们对亚硝基-烯反应的研究热情。而与2-氮杂双环[3.2.1]辛烷桥环相比，2-氮杂双环[3.3.1]壬烷体系（吗啡烷）在天然产物中则更为常见。因此，接下来我们进一步研究了新的反应底物，借鉴 Oppolzer-Snieckus 对烯反应的命名方式，发展了 type-II 类型的亚硝基-烯反应的新模式，将其用于吗啡烷系列化合物的构建，并将该方法学成功应用于天然产物 kopsone 的首次合成。如果我们课题组不是一直关注活性天然产物的全合成，没有敏锐地察觉到该反应的应用价值，可能或与机会失之交臂。

Q：本项研究成果最有可能的重要应用有哪些？哪些领域的企业或研究机构最有可能从本项成果中获得帮助？

A：吗啡烷结构是许多具有生物活性的天然产物以及药物分子里重要的优势骨架。我们发展的该方法学操作简便，条件温和，使用的 ⁿPr₄NIO₄ 或其他氧化剂廉价易于制备，可用于合成一系列含有不同官能团及环上含有杂原子的吗啡烷衍生物，为快速建立吗啡烷类活性筛选提供系列化合物。我们预计该方法学和该结构类型的化合物在医药方面有潜在应用，我们也开始与国内外的其他研究团队合作，深入开展药物化学和化学生物学研究，也欢迎一些医药企业或药物研发机构对我们的研究成果感兴趣，有助于活性化合物的发现和创新药物的研发。