Ni催化的羰基型Heck反应

随着过去几十年过渡金属催化偶联反应的迅猛发展，Heck反应已广泛应用于化工生产和药物合成中，该反应通过（拟）卤代芳香烃与烯烃在过渡金属催化剂的作用下发生偶联形成新的烯烃产物，其反应机理主要包括：活性较高的C-X键对过渡金属氧化加成，随后对C=C双键插入、β-H消除，最后在碱的促进下发生还原消除完成催化循环。理论上讲，羰基化合物也能通过M-Ar键对醛类化合物C=O键的插入发生Heck类型的反应，最终得到目标产物酮。酮羰基广泛存在于多种生物活性分子中，同时还是有机合成反应中重要的中间体，可用于进一步衍生化制备醇、烷烃、酯、烯烃等其他化合物。

图1. 羰基化合物参与的Heck反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

目前，人们已对过渡金属催化醛与（拟）卤代芳香烃的偶联反应进行了较为深入的研究。以往的工作报道了醛与2-氨基吡嗪、叔丁基肼或者吡咯烷等缩合形成相应的亚胺、腙及烯胺活性中间体，随后与卤代芳香烃通过Heck偶联过程得到酮产物。2005年，韩国科学技术院的Sukbok Chang教授以喹啉作为导向基团实现了Ru/Pd协同催化体系下8-喹啉甲醛与碘代芳香烃或芳基锡试剂的偶联。2010年，西班牙加泰罗尼亚化学研究所的Ruben Martin教授设计了分子内醛的C(sp²)-H键活化，与溴代芳香烃偶联后得到苯并环丁烯酮。美国普林斯顿大学的David MacMillan教授课题组最近也报道了光氧化还原催化醛与溴代芳香烃及溴代烷烃的分子间偶联反应，醛类底物在Ir催化剂的作用下产生羰基自由基，随后借助Ni催化剂与溴化物偶联得到最终产物。然而到目前为止，直接实现羰基化合物与（拟）卤代芳香烃的经典Heck型偶联的方法尚无报道。

最近，加拿大渥太华大学的Stephen Newman教授（点击查看介绍）团队以Ni(cod)₂作为预催化剂、三齿鳌合的Triphos作为配体、大位阻的胺TMP作为碱，实现了三氟甲磺酸酯与醛类底物的分子间Heck偶联，反应对一系列脂肪醛及芳香醛都具有良好的适用性，底物无需进行预活化或修饰导向基团。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

图2. 醛与（拟）卤代芳香烃的偶联。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者使用高通量筛选的方法对羰基型Heck反应的条件进行优化，他们主要对过渡金属催化剂（Ni或者Pd催化剂）、配体（单齿或多齿鳌合配体，包括N、C、P等配体）、碱（无机碱、有机碱）、（拟）卤化物（Cl、Br、I、OTf、OPiv、OTs、OMs）等进行筛选，最终以三氟甲磺酸苯酯与苯甲醛作为模板底物，使用Ni(cod)₂作为催化剂前体、Triphos作为配体、2,2,6,6-四甲基哌啶作为碱（TMP），以97%收率得到目标产物二苯酮。以往的文献中从未报道过Triphos与TMP辅助Ni催化的偶联反应，由此也体现了高通量筛选的高效性。选择其他Pd催化剂、（拟）卤化物、碱以及配体均会使反应的收率明显降低，醛的用量由1.1当量降至1.0当量，反应的收率略微下降。

图3. 反应条件的筛选。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

得到最优条件之后，他们对底物的普适性进行了考察。反应对多种官能团都具有良好的兼容性，两种底物中含有吸电子取代基、给电子取代基或者大位阻基团时也不会对反应造成明显的影响。该反应同样适用于杂芳香烃取代的三氟甲磺酸酯及醛。脂肪醛底物使用TMP作为碱时容易发生Tishchenko副反应，而使用奎宁环作为碱，反应的收率得到显著的提升。该反应同样适用于α-生育酚衍生物30和雌酚酮衍生物31等生物活性分子。此外，他们还以87%的收率合成了苯并噻吩酮32，实现了雌激素受体调节剂Raloxifene前体的合成。

图4. 底物普适性的考察。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

他们还对反应的机理进行了研究。由于Ni活性中间体难以发生β-H消除和还原消除过程，因而Ni催化的Heck反应少有报道。他们考察了该催化体系对于常规三氟甲磺酸酯与烯烃参与的Heck反应的适用性，在标准条件下，反应可以顺利得到目标偶联产物，说明作者发展的Ni/Triphos/TMP体系适用于完成Heck反应的所有基元步骤。接下来，他们又设计了动力学同位素实验（KIE），二级同位素效应为1.3，说明通过氧化加成或者协同金属化-去质子化的C-H键断裂并非该反应的决速步。

图5. 反应机理的研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

他们还设计了催化剂和碱用量的对照试验，首先固定催化剂的负载量为10 mol %，控制碱的用量分别为底物的1、0.4、0.2、0当量，反应的收率分别为97%、53%、35%、9%，数值与碱和催化剂的化学计量总和近似相等；而体系不添加碱，控制催化剂的负载量分别为5 mol%、20 mol%、100 mol%，反应的收率分别为6%、20%、90%。以上实验暗示了该反应可能存在两相：化学计量的产物生成相与碱诱导的催化剂再生相。反应的机理还在进一步的研究中。

图6. 催化剂和碱用量的对照实验。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——小结——

Stephen Newman教授首次报道了Ni催化三氟甲磺酸酯与醛的Heck型偶联反应，高通量筛选实验为快速高效建立新型的Ni催化体系奠定了重要的基础。该反应不仅适用于羰基型Heck反应，经典的烯烃参与的Heck反应也可以在该催化体系下顺利进行。作者认为反应可能存在产物生成相与碱诱导的催化剂再生相两相过程，其机理还在进一步的研究中。与此同时，他们还尝试进一步优化催化体系，以期提高醛与其他不同（拟）卤化物Heck偶联的效率。

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A Nickel-Catalyzed Carbonyl-Heck Reaction

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 15441, DOI: 10.1002/anie.201710241

导师介绍

Stephen Newman

http://www.x-mol.com/university/faculty/6394