中科大封面论文揭示自然杀伤细胞促进胚胎发育的机理

本文获“BioArt”授权转载

BioArt按：自然杀伤细胞（Natural killer  cells，NK cells）是妊娠早期子宫中最丰富的免疫细胞，然而在胎盘形成后其数量大幅下降，那么这些NK细胞对于胚胎早期发育有什么影响呢？12月19日，中国科学技术大学魏海明教授课题组与田志刚教授课题组合作在Immunity杂志上发表了题为“Natural Killer Cells Promote Fetal Development through the Secretion of Growth-Promoting Factors”的封面研究论文，发现在人和小鼠早期妊娠蜕膜组织局部，存在大量CD49a+Eomes+NK细胞亚群，通过分泌生长因子促进胚胎的发育。如果缺失这种可以分泌生长因子的NK细胞，会出现胚胎生长受限现象。该研究为临床治疗胚胎生长受限和反复流产等相关疾病提供新的思路，并会引起生殖免疫领域研究人员广泛关注，具有十分重要的意义。

论文解读：

胚胎发育过程中需要形成特殊的母胎界面来呵护胎儿的正常发育。母胎界面包括大量蜕膜自然杀伤细胞（dNK），这种细胞在妊娠前三个月占淋巴细胞总量的70%，如此大量存在的dNK细胞在胚胎发育中发挥何种作用尚不清楚。

胚胎发育受限和反复流产是临床常见的妊娠相关疾病，与母胎免疫系统微环境异常密切相关。课题组通过全基因筛选，比较了蜕膜NK细胞和外周血NK细胞功能基因差异，发现早期妊娠蜕膜NK细胞高表达PTN、OGN等对胚胎早期发育非常重要的生长因子。胚胎来源的绒毛外滋养层细胞表达的HLA-G与蜕膜NK细胞相互作用，诱导NK细胞大量表达生长因子，促进胚胎发育。在反复流产病人中发现蜕膜NK细胞表达生长因子能力显著下降，不能支持早期胚胎的正常发育。

图1: 蜕膜NK细胞在妊娠早期通过分泌生长因子促进胚胎生长

魏海明课题组与田志刚课题组长期从事NK细胞的相关研究，此前也研究了蜕膜自然杀伤细胞（dNK）的相关功能【1,2】。在最新的这项研究中，研究人员在对小鼠妊娠模型的研究中发现，Nfil3转录因子对保障CD49a+Eomes+NK细胞亚群的功能非常重要。缺失该转录因子，小鼠母胎界面NK细胞大幅减少，宫内胚胎发生严重生长受限。研究者还发现，高龄妊娠时流产及胚胎生长受限的发生率更高，利用老龄小鼠模型研究其中机理，发现老龄鼠蜕膜NK细胞虽然数量变化不大，但分泌生长因子的能力显著降低。

为了挽救由于NK细胞分泌生长因子减少导致的胚胎生长受限，课题组在体外用骨髓造血干细胞诱导出蜕膜样NK细胞，并对小鼠进行静脉过继转输治疗，转输后的老龄鼠和生长因子缺陷鼠妊娠结局明显改善，胚胎生长受限缓解。该研究发现了NK细胞在蜕膜组织局部具有独特的促进胚胎发育的生理学功能，所探索的定向诱导特定功能NK细胞过继转输方案，为临床治疗胚胎生长受限和反复流产等相关疾病提供新的思路。

据了解，Immunity杂志专业审稿人认为该工作是非常引人入胜的重要发现，会引起生殖免疫领域研究人员广泛关注。该工作同时入选为Immunity十二月封面文章（下图）。

图2: 蜕膜NK细胞（黄色细胞）在滋养层细胞（绿色细胞）的刺激下通过分泌生长因子（白色和蓝色颗粒）促进胚胎生长（Immunity2017年12月封面，傅斌清创意、王国燕绘图）。

据悉，中国科大生命学院傅斌清副研究员、博士生周永刚和倪想为论文共同第一作者。清华大学医学院董忠军教授和安徽省立医院童先宏博士等参与研究工作。魏海明教授和田志刚教授为本文共同通讯作者。

参考文献：

Fu, B., Li, X., Sun, R., Tong, X., Ling, B., Tian, Z., and Wei, H. (2013). Natural killer cells promote immune tolerance by regulating inflammatory TH17 cells at the human maternal-fetal interface.Proc. Natl. Acad. Sci. USA110,E231–E240.

Fu, B., Tian, Z., and Wei, H. (2014). Subsets of human natural killer cells and their regulatory effects.Immunology141, 483–489.

附通讯作者简介：

魏海明教授简介：魏海明教授现任中国科学技术大学生命学院书记、副院长，中国免疫学会理事、副秘书长，中国免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会副主任委员，中国免疫学会英文会刊Cellular & Molecular Immunology编辑部主任，安徽省免疫学会理事长。主要从事天然免疫研究,以通讯作者在Immunity，Nat Commun，PNAS，Hepatology，PLoSPathog等重要学刊物发表论文多篇。主要研究方向为：1. 天然免疫与相关疾病；2. 肿瘤免疫与肿瘤生物治疗；3. NK细胞的发育分化与功能。

田志刚教授简介：田志刚教授现任中国科学技术大学医学中心主任、免疫学研究所所长，中国科学院天然免疫与慢性疾病重点实验室主任，中国免疫学会理事长、国际免疫学联盟执委。2001年获国家杰出青年基金，2008年成为国家基金委创新群体基金学术带头人，2017年当选中国工程院院士。田志刚主要从事天然免疫学，特别是肝脏NK细胞的相关研究。近年来以通讯作者在Cell、Immunity、Nat Immunol等杂志上发表论文多篇，2008年获国家自然科学二等奖（第一完成人）。2004年创办、承办并作为执行主编运行中国免疫学会英文会刊《Cell Mol Immunol》，最新影响因子（IF=5.897，2016年公布）。