那些不走寻常路的有机小分子药物

众所周知，有机小分子药物要发挥作用就要与对应的靶点相结合。目前的科研进展告诉我们，许多生物大分子都可能是药物发挥作用的直接靶点。这其中最常见当属蛋白质，甚至可以说，绝大多数药物的靶点都是生物体内的蛋白质，毕竟几乎所有生命活动都有它们的参与。当然，还有一些药物被证明了是通过对DNA的作用而发挥药效，比如一些化疗药物。除了蛋白质和DNA以外，生物体内另一大类生物大分子就是RNA。DNA、RNA和蛋白质通过中心法则互相联系影响着每一个生命体。随着生物学的飞速发展，许多小分子药物被证明对RNA有着明显的作用，这些有机小分子可谓是不走寻常路。本君就为大家介绍一下那些不按套路出牌，作用在RNA上的有机小分子。

提到RNA就不得不提病毒。病毒作为极其微小的生命体存在于这个世界的各个角落，其中有一大类病毒就是RNA病毒。我们听过的艾滋病病毒、SARS病毒、埃博拉病毒、禽流感病毒都是RNA病毒。在这些RNA分子当中存在着非翻译区（untranslated region，UTR），即这段序列能够正常转录，但不能翻译成蛋白质。非翻译区是一些小分子潜在的作用位点，比如下图所示的化合物都会作用于病毒RNA分子的非翻译区。

图片来源：Bioorg. Med. Chem. Lett.

病毒RNA中的反式激活应答元件（transactivating response element，TAR）也是有机小分子作用于RNA的一类作用位点。下图所示的化合物就是影响HIV病毒TAR功能的有机小分子。

图片来源：Bioorg. Med. Chem. Lett.

讲完了病毒咱们就得说细菌啦。细菌mRNA中一些非编码区的序列折叠成一定的构象，这些构象能与体内的一些代谢分子相结合，通过构象的改变可以调控转录、翻译、剪切、RNA稳定性等，这部分区域就被称为核糖开关（riboswitch）。许多有机分子通过对细菌的核糖开关发生作用起到抑制细菌生长的目的。这也是许多制药企业研发新型抗生素药物的一个方向。

图片来源：Bioorg. Med. Chem. Lett.

RNA剪接（RNA splicing）过程是RNA生成的一个重要环节，是指从DNA模板链转录出的最初转录产物（pre-mRNA）中除去内含子，并将外显子连接起来形成一个连续的RNA分子的过程。研究表明，许多疾病和RNA剪接过程的错误密切相关。下图所示的两个分子就是针对这一过程研发出来的，分别来自罗氏（Roche）和诺华（Novartis），已经处于临床试验阶段。

图片来源：Bioorg. Med. Chem. Lett.

RNA重复元件（RNA repeat elements）是一种重复出现的非编码序列。这其中poly(CUG) RNA重复元件被证实可以和有机小分子发生相互作用。当小分子和RNA的这部分相结合后，则抑制了原本该结合于此的MBNL蛋白与poly(CUG) RNA重复元件的结合。作用在RNA重复元件的小分子如下图所示。

图片来源：Bioorg. Med. Chem. Lett.

最后我们说一句反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，AON）药物吧。这类药物是根据特定的RNA序列结构进行修饰的核酸类药物，其作用机制和常规的有机小分子药物完全不同。

近几年一些特殊的非编码RNA比如miRNA、circRNA、lncRNA等研究显得火热，也有一些研究人员报道了小分子对这些非编码RNA的作用。这部分研究尚处于探索阶段，学术界还有许多争论，因此本文也就没有列出相应的实例。

总之，针对RNA开发有机小分子药物也已成为当今药物开发的重要方向。随着疾病基因组的深入研究，也许会有更多以RNA为靶点的有机小分子药物上市，从而解决前人未曾解决的问题。

参考文献：

1. Asher Mullard. Small molecules against RNA targets attract big backers. Nature Reviews Drug Discovery, 2017, 16, 813-815

2. Noreen F. Rizvi, Graham F. Smith. RNA as a small molecule druggable target. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2017, 27, 5083-5088

（本文由乐只君子供稿）