新止痛药递交上市申请，两周后遭Cell论文踢馆

阿片类药物（opioids）是最重要的一类止痛药，效果比阿司匹林、布洛芬之流强上数倍。但传统的阿片类药物例如吗啡、芬太尼等也有致命缺陷，除了容易成瘾外，过量使用阿片类药物也会带来生命危险。不管是医生开的处方药，还是街头获得的毒品，阿片类药物在减轻疼痛的同时，会不可避免地制造幻觉，还会抑制呼吸中枢，它们的不当使用会导致呼吸停顿，甚至危及生命。就在去年，美国据统计有64,000余人死于阿片类药物滥用。此外，阿片类药物还可能导致慢性疼痛（点击阅读相关）。

传统阿片类药物吗啡、芬太尼。图片来源：Wikipedia

如何控制阿片类药物这种致命的副作用，同时又不失去它的强力镇痛效果，是多年来药物研发人员孜孜以求的难题。由于专业的原因，小氘非常关心这一领域的发展，最近两年也陆续介绍过一些新型止痛药的研究进展（点击阅读相关：报道一、报道二、报道三）。虽然这些研究暂时还未能转化成上市药物，但已有多个候选分子，可谓竞争激烈。

近期受关注的一个阿片类药物来自美国Trevena公司，他们于今年11月2日宣布向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了药物Oliceridine的上市申请。尽管这款药物被一些科学家预测为接近成功的阿片受体偏向激动剂（biased agonists），但它仍然有呼吸抑制作用，只是较传统的阿片类药物（如吗啡）好一些。不过研发人员没有对大部分尚处于早期阶段的药物进行详细的机理研究。人们并不确定这些偏向激动剂如何选择性地只产生止痛效果，而不会抑制呼吸。

Oliceridine结构式。图片来自网络

当吗啡、芬太尼、海洛因等传统阿片类药物激活阿片受体时，一种名为β-arrestin2的蛋白也会被激活，它会抑制阿片受体下游信号传导，同时也是呼吸抑制和便秘的原因，呼吸抑制和便秘正是传统阿片类药物典型的副作用。阿片受体偏向激动剂在结合中枢神经系统的关键阿片受体时，并不会向传统阿片类药物那样完全激活阿片受体，而是使其保持一种特殊的构象，只触发止痛信号通路，而不触发呼吸抑制信号通路。这种策略被称为“偏向激活（biased agonism）”或者“部分激活”，现在已经成了让阿片类药物扬长避短的热门策略。

传统阿片类药物和阿片受体偏向激动剂的对比。图片来源：Science

Trevena公司的申请交上去之后仅仅两周之后，来自斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）的Laura M. Bohn教授等科学家就在Cell 杂志（Cell, 2017, 171, 1165-1175）报道了最新发现的阿片受体偏向激动剂，尽管还没做过临床试验，但现有动物实验数据表明它可能比Oliceridine效果更好（求Trevena公司CEO的心理阴影面积……）。

Laura M. Bohn教授。图片来源：The Scripps Research Institute

早在18年前，Bohn和她的同事就发现，在敲除β-arrestin2的小鼠中，吗啡的止痛效果更强，持续时间更长，而且副作用大大减少。18年前啊，小氘很好奇这18年里这位老师干啥去了，把这么重大的发现抛在一边，最近才捡起来。真是典型的起了大早，希望别赶了晚集。

研究开始阶段，Bohn教授的团队在一个阿片受体激活剂的库中进行筛选，希望通过蛛丝马迹找到偏向作用于与止痛有关的G-蛋白信号通路的药物。根据筛选结果，她们设计、修饰这些化合物，增加它们对止痛信号通路的偏向程度。其中，包括最优分子SR-17018在内的6种化合物被用于小鼠实验。

相关化合物结构信息。图片来源：Cell

对止痛通路和呼吸抑制通路选择性最好的分子SR-17018。图片来源：Cell

小鼠实验结果表明它们都有很好的止痛效果，而且呼吸抑制也大大减少。在热测试和甩尾测试中，SR-14969、SR-15098、SR-15099、SR-17018表现均好于吗啡。而在呼吸测试中它们对小鼠呼吸的影响又比吗啡弱很多。此外，研究者们得到了一个重要的结论，化合物对止痛信号通路的偏向越大，对呼吸的抑制作用就越弱。这个结论在以前的研究中还从未被清楚地证实过。

小鼠止痛及呼吸实验结果。图片来源：Cell

但不管怎么说，Trevana公司的Oliceridine仍然是这场竞赛中更接近终点的那个，它已经通过了临床试验。而SR-17018在小鼠实验中的高光表现，并不能确保它在临床试验中也能一样出色。不过，在关键的III期临床实验中，Oliceridine的一些数据不是让人特别满意。其中，术后患者使用Oliceridine镇痛，它的镇痛效果和吗啡一样好，而且起效更快，低剂量时它的呼吸抑制所用和其他副作用都更小。但是，在高剂量的情况下，它在呼吸抑制和其他副作用方面的改善作用，在统计学意义上并不显著。

对手的麻烦就是自己的机会。另一家公司Mebias Discovery正努力迎头赶上。该公司公布了两种新的偏向阿片类药物（biased opoids）MEB-1166和MEB-1170的数据，即使在用量4倍于有效止痛剂量的情况下，它们也不会影响大鼠的呼吸。Mebias Discovery公司希望能在2019年开始人体试验。（十分可惜，小氘到处都找不到结构式，知道的可以留言贡献一下文献地址）

药物研发公司你追我赶，其他学术团队也没闲着。2016年，加州大学旧金山分校的化学家Brian Shoichet带领团队用计算机模拟的方法发现了一种新的药物PZM21（点击阅读相关），它对止痛通路有强烈的偏向。小鼠实验表明PZM21能够强力镇痛，不抑制呼吸，成瘾性也很低。目前创业公司Epiodyne正进一步发展这个化合物。

PZM21结构式。图片来源：Nature

杜克大学（Duke University）的生物化学家Robert Lefkowitz则很关心偏向阿片类药物的成瘾性。他是这一领域的泰斗级人物，因G蛋白偶联受体（阿片受体就属于这个受体家族）的研究于2012年获得诺贝尔化学奖。Lefkowitz同时也是18年前Bohn的第一篇β-arrestin2文章的合作者。此外，Lefkowitz还是Trevena的创始人之一，如果Trevena公司的新药oliceridine成功上市，他应该能赚不少钱。不过目前没有证据表明下调β-arrestin2会使药物的成瘾性降低。

Bohn目前的计划是研究新化合物的成瘾性，此外还将关注另一个止痛领域的焦点问题：耐药性。几乎所有止痛药都有耐药性，使用时间长了，止痛效果减弱，只能通过加大剂量解决。

要想研发一款完美的止痛药可谓道阻且长，不知哪支队伍将率先冲过终点呢？拭目以待吧！

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Bias Factor and Therapeutic Window Correlate to Predict Safer Opioid Analgesics

Cell, 2017, 171, 1165–1175.e13, DOI: 10.1016/j.cell.2017.10.035

编译自：

http://www.sciencemag.org/news/2017/11/new-painkillers-could-thwart-opioids-fatal-flaw

（本文由氘氘斋供稿）