Angew热门文章：溴苯去芳构化指导天然产物lycoricidine和narciclasine的全合成

从石蒜科植物中提取出的异喹诺酮类生物碱是具有生物活性的一类重要天然产物，其中lycoricidine、narciclasine、7-deoxypancratistatin以及pancratistatin（1-4）等都具有十分明显的抗癌作用，对多种癌细胞表现出亚微摩尔的抑制活性。从结构上讲，这些生物碱具有高度官能化的氨基环醇母核结构，lycoricidine（1）与narciclasine（2）具有四个连续的立体手性中心，7-deoxypancratistatin（3）与pancratistatin（4）则存在六个。这类结构具有潜在的肿瘤抑制相关性，但在自然界中丰度很低，相关代谢产物的化学合成引起化学界的广泛关注。

图1. 天然产物lycoricidine（1）、narciclasine（2）、7-deoxypancratistatin（3）和pancratistatin（4）的结构。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

目前人们已经报道了一些该类分子的合成方法，合成过程中需要借助去芳构化策略获得多官能化的环己烯或环己基结构，但实际操作中可行的转化反应十分有限，只有Tomas Hudlickly和Martin Banwell等人成功报道了微生物促进的芳香烃氧化过程实现了这一转化。最近，美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校（UIUC）的David Sarlah教授（点击查看介绍）课题组成功发展了一种溴苯去芳构化双羟基化的反应，随后通过Suzuki偶联及开环构建关键的双芳基二氢二醇中间体，进而通过后续转化实现天然产物lycoricidine和narciclasine的全合成。该工作提供了一种高效的策略构建4-芳基取代的顺式二氢二醇，相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

David Sarlah教授。图片来源：UIUC

作者此前报道了一种亲芳香体参与溴苯的去芳构化双羟基化反应，可以作为微生物促进芳香烃发生氧化的很好补充。溴苯发生双羟基化后可以得到溴-3,4-二氢二醇（6），可作为合成lycoricidine和narciclasine的良好砌块。他们设想这两种天然产物可以从溴苯和硼酸8出发，通过Suzuki偶联及其中两组烯烃的转化构建所需的顺式1,2-二醇和顺式1,4-氨基二醇结构。同时，为了提高去芳构化过程的原子经济性以及合成的总产率，作者认为亲芳香体MTAD和溴苯通过Narasaka-Sharpless双羟基化反应可以得到所需的双羟基联苯中间体11。其中芳基硼酸与去芳构化的二醇产物缩合得到环硼酸酯10，随后发生Suzuki偶联以及逆[4+2]反应得到目标中间体11。

图2. 去芳构化反应和逆合成分析。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

作者首先考察溴苯与MTAD在可见光的作用下发生的Narasaka-Sharpless双羟基化反应，随后加入OsO₄、硼酸8、NMO，以63%的产率得到双环中间体10a。作者随后对10a的Suzuki偶联反应进行了条件筛选，最终在Pd(dppf)Cl₂/Et₃N/THF的条件下得到最好的结果，以54%的产率得到偶联产物12，微量的水对硼酸酯的预水解、进而发生转金属化具有促进作用。12在酸催化下与2,2-二甲氧基丙烷反应，以86%的产率得到双羟基异丙叉基保护的产物13，接着在CuCl₂/KOH的存在下加热发生逆[4+2]并水解得到中间体11a'。11a'发生亚硝基Diels–Alder反应和N-O键的还原断裂可以构建所需的1,4-顺式氨基醇中间体15。实验发现在亚硝基Diels–Alder反应中，亚硝基的电性对反应的选择性影响很大，芳香亚硝基化合物在环加成过程中可以专一性地得到所需的异构体，而乙酰基或烷基亚硝基修饰的物种参与反应则得到构型相反的异构体。15接着进行苯酚保护基消除得到酚中间体16，进一步氧化裂解消除氨基的保护基并发生缩酮水解两步保护基消除过程得到最终的天然产物lycoricidine (1)。其核磁共振表征与质谱分析结果与天然产物报道的数据一致。15进行醇羟基的硅烷保护得到中间体17，并通过Uchiyama反应进行原位乙酰基化，以50%的产率得到18。18接着进行四种经典的保护基消除过程得到最终的天然产物narciclasine (2)。

图3. lycoricidine和narciclasine的天然产物全合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

鉴于去芳构化双羟基化反应是构建双芳基顺式二氢二醇化合物的重要方法，作者对该反应的底物普适性进行了考察，其底物适用范围广，苯环上取代基的电性和位阻对反应影响很小，不同底物都能以优秀的产率得到目标产物。

图4. 双芳基顺式二氢二醇化合物的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

——总结——

David Sarlah教授课题组分别以7步和10步反应完成了天然产物lycoricidine和narciclasine的全合成。他们发展的溴苯的去芳构化反应是整个合成路线的关键步骤，提供了一种简单普适的策略构建多种不同的4-芳基取代的顺式二氢二醇化合物。该工作对快速高效合成相关结构的生物碱天然产物具有重要的指导意义。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：

Total Synthesis of Lycoricidine and Narciclasine by Chemical Dearomatization of Bromobenzene

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 15049, DOI: 10.1002/anie.201709712

导师介绍

David Sarlah

http://www.x-mol.com/university/faculty/203