成果及论文 - 中药系统科学与工程课题组

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成果及论文

1．针对中医药复杂系统形式化建模问题，在乔姆斯基语法系统基础上拓展创立了实体语法系统。

中医药是建立在高度抽象的思维模型基础之上的，具有结构性、关联性、动态性、整体性、模糊性等系统性特点。基于还原论的研究仅仅关注了结构中的组成单元，忽视了结构关系；基于数学建模方法对中医药的系统研究系统的动态性，但对结构的描述有失灵活；基于图论的系统建模具有极灵活的适应能力，所具有的不同结构类型；但对所有结构都按照“二元”结构表述，不易体现系统中差异性结构；乔姆斯基语法系统，能够表述系统的组成、基于规则的动态生成演化过程，是当今多数计算机编程语言的语法框架基础。但由于乔姆斯基语法系统主要用来表述字符系统，对结构的表述相对不直接，不方便。为此，通过在乔姆斯基语法系统中引入结构性操作子的概念，形成实体语法系统的形式化建模方法。

实体语法系统表述为一个数学五元组G=（VT，VN，F，P，S）。

VT是系统中具体组成单元，称为末端字符。VN是对系统中组成单元的分类，称为非末端字符。F是有末端字符或非末端字符或混合而成的结构模板，称为操作子（意指按照特定的结构模板对末端字符和非末端字符进行操作），由此操作所形成的结构，称为实体。P是实体间的生成和转化的规则，由此表征系统的动态变化。S是系统演化的初始态，可以用以表征所关注的系统某个具体状态。

实体语法系统是一套数学系统，通过数学证明的方式证明了实体语法系统的前三项对算数、微积分、图论、群伦等代数系统具有包含关系，第四项则对应代数系统中的定理，S则是对应某具体代数系统中的具体表达式。因此，一套具体的语法系统是一套可计算、可演化的系统，因此，实体语法系统称为理论构建和系统建模的理论框架，借此可构建理论系统、数学系统、软件系统和智能系统。

实体语法系统可以作为大数据系统的框架，VT对字段的具体值，VN对应字段，F对应数据表结构，P对应不同数据表之间的转换规则，由此可以形成新的数据表，S是当前状态下已有的数据表。前三项即对应了一般的数据库框架，加上第四项的数据表转化规则，可形成智能动态数据库。因此，借由实体语法系统，可以发展不同的动态智能数据库系统。

实体语法系统对复杂系统的建模包括系统的组成单元、对系统组成单元的术语分类体系、系统中实体的结构模板、实体间演化规则和系统的具体状态。上述5个方面也正是一个学科领域或一个完整的理论应该清楚的5个方面。

该成果的创新点在于通过在乔姆斯基语法系统中引入结构操作子，创立了实体语法系统，为复杂系统理论发展和形式化建模提供了一种理论框架和技术途径，为学科的发展提供了一套全面的哲学理念，对各类复杂系统具有广泛的适用能力。

当前生物医学的发展强调了系统的基本组成单元（生物分子）、对基本组成单元的术语体系（基因、蛋白、细胞等），研究了结构（蛋白质结构）和部分转化规则（转录、翻译、生化反应等），但由于忽视了对状态的表述，虽然正在经历由还原向系统整合的转变，仍然难以形成完整的理论体系。因此，实体语法系统的应用可以为生物医学的发展产生一种质的变化。

中医药学作为一套完整的理论体系，包括基本组成单元（心、肝、脾、肺、肾、酸、苦、甘、辛、咸等）、术语体系（脏腑、形、味、归经等）、结构（五行、阴阳、经络）、变化规则（生克制化、证候传变）、状态（证候），五个方面齐备，但由于缺乏相应的工具对理论进行准确、清晰的表述，为中医药学的发展带来种种障碍。实体语法系统则为中医药的发展提供了一种工具，由此所表述的中医药理论可以清晰表述，有利于中医药的传承、推广和普及，可以形成中医药的数学理论、智能系统，具备计算操作的功能，从而为中医药学的发展带来新的动力。

在同样理念和框架下的不同医学体系，仅仅是实体语法系统在5个字符所代表的集合不同，通过集合的合并、交割、整合，可以发展不同的医学体系或者更为合理的新医药学体系。理论框架、智能大数据系统为新医学体系的发展提供了成套的工具。

2．以实体语法系统为基础，发展了药性组合三联密码子学说，形成了基于药性组合模式的中药设计方法。

作为实体语法系统的具体应用之一，深入挖掘和梳理了中医药理论的历史变迁，发现了三阴三阳作为中医药学阴阳五行、藏象、经络、药性理论发展的理论主线，其中药性理论则是中药学的核心，是中药学发展的理论基础，是连接中医、中药的桥梁。但由于药性理论主要体现在对具体药物的药性表述上，对于新出现的药物、提取出来的成分如何确定其药性，并无具体、清晰、明确的实践途径。以至于在中药学的后续发展中，新发现的药物、新提取的成分都缺乏药性的记载，从而不能在中药学理论指导下认识和应用这些药物。所以，有人认为就不是中药。这种现象恰恰表明，药性理论应该发展。为了巩固中药学发展的理论基础，发展了药性组合三联密码子学说。

药性组合三联密码子学说的主要内容为：（1）性、位、归经构成的药性组合是中药功能的基本单位；（2）多个药性组合配伍构成药性组合模式，单味药、药对、方剂都是药性组合配伍的不同形式；（3）药性组合模式可由特定证候的治则治法获取，也可由特定的单味药、经典药对、经典方剂、类方分别获得；（4）具有相似药性组合模式的药物具有相似的功能；（5）药性组合模式可以根据药性组合与功效的关系“转录”功效谱，可以根据药性组合与药理作用的关系“转录”为药理作用谱，可以根据单味药所具有的药性组合“翻译”为中药配伍，构成新的方剂；（6）药性组合模式及其转录、翻译的过程可以用实体语法系统表示为一套自动执行的系统，实现中药设计。

药性组合三联密码子学说将药性组合模式作为对单味药、药对、方剂统一抽象表达，给予特定的配伍药性组合模式对具有药性和药性组合属性的所有载体进行统一配伍。这些载体包括单味中药、食物、组分、成分，因此可以用于药膳设计、方剂设计、组分配伍设计、成分配伍设计、化学药配伍设计。前两者通过药性组合模式实现，后三者可以通过源于药性组合模式的药理作用谱实现。

该成果的创新点在于为单味药、药对、方剂、组分、成分、化学药提供了统一的表述形式——药性组合模式，使不同载体的配伍设计和混合配伍设计成为可能，扩展了药性理论的兼容能力，实现了中药设计。

药性理论是中药学的核心内容，但在中药研发中并未能充分发挥作用，药性组合三联密码子学说通过药性组合模式概念建立了中药学的“中心法则”，让中药学在现代科学背景下的研究具有了统一的中药学理论基础。

3．建立了中药代谢产物预测方法，在中药化学成分及代谢产物的基础上,从靶点活性调节、转录因子调节、细胞特异性网络和细胞耦合关系的角度建立了中药药性组合相关有效成分群辨识与中药作用机理解析方法和智能系统。

作为实体语法系统的应用之二，建立了中药有效成分群辨识与作用机理解析智能系统，为药性组合的作用机理解析提供了平台，为从化学系统生物学角度设计中药提供了工具。

因为中药的作用不仅与其化学成分有关，还与这些成分的代谢产物有关。因此，首先建立了代谢产物预测方法，建立了中药化学成分代谢产物数据库，比同类研究的预测准确率有了显著提升，结果发表在Bioinformatics上。

为了全面体现中药作用的不同机制，该成果整合了证候诊断数据库、方剂数据库、中药性效数据库、中药化学成分数据库、中药化学成分代谢产物数据库、中药成分作用靶点数据库、转录因子数据库、基因调控网络、蛋白质相互作用网络、代谢网络、细胞信号通路数据库、生物标志物数据库、细胞通讯网络数据库十三个数据库，从中药化学成分及其代谢产物对药物靶点活性的调节、通过转录因子对基因表达量的调节、对不同类型细胞的作用差异以及生物效应在不同细胞之间的传递四个方面建立了中药有效成分群辨识和作用机理解析的方法和智能系统，可以自动实现药性、功效及药性组合的有效成分群、靶点组合的辨识。

该成果的创新点包括两个方面：（1）不同于通常基于化合物结构的代谢产物预测方法，采用了基于化学键能量的方法，将化学成分与代谢酶作为整体系统建立预测模型，显著提高了预测准确率；（2）将中医药学多类数据库与生物学数据库融合为一个整体，实现了中医药学概念与生物学概念之间的融通，为两个领域的相互借鉴提供了方法和智能系统。

中药作用机理解析，尤其是药性、功效的作用机理解析是中药学现代研究中最具挑战性的工作，该成果实现了作用机理的智能解析，自动输出作用的生物网络，为相关实验研究提供了研究方向。同时，药性组合相关靶点组合和中药成分群辨识为中药成分的配伍、化学药的配伍提供了另外一种途径。靶点组合模式将基于药性组合模式的中药设计提供了进一步的方法。

4．以药性及其有效成分群为质量控制目标，建立了中药质量树概念和方法，通过药性、有效成分群与生产过程工艺参数的关联，建立了基于中药质量树的中药全程质量控制方法。

作为实体语法系统应用之三，针对中药质量控制缺乏控制方向和系统性的问题，建立了基于中药质量树的全程质量控制方法。中药质量树以保障中药药性为控制目标，以药性组合有效成分群的关键成分为质量指标，以育种、栽培、加工、炮制全过程的地理位置、气候因子、土壤因子、操作条件和工艺参数为控制点，建立控制点、质量指标到药性组合的因果关系模型，通过系统分析，选取最优全程最优控制点，确定控制方案。中药全程质量控制大数据平台与模块化的管理系统为中药物联网的架构提供了专业内核。

该成果的创新点包括：（1）提出以药性保障为目标，以药性组合有效成分群关键成分作为质量指标的质量控制模式，给生产过程中的任何操作提供了目标和方向，解决了中药质量控制缺乏方向感的问题。（2）提出中药质量树概念，建立全程质量指标与控制点的系统整合、评价、优选与控制方案设计方法。

中药生产分散，全程的自动化质量控制困难，控制过程与药性脱节的问题一直是中药生产过程中的重要挑战之一。基于中药质量树的方法为物联网在中药全程质量控制中的应用提供了专业理论基础和系统架构，将可以广泛的应用到中药饮片和制剂的生产过程中。

研究受到国家自然科学基金委的连续资助（主持5项，参与5项），在Bioinformatics等国内外权威学术期刊发表学术论文201篇，出版专著两部《调控流图建模原理与应用》（化学工业出版社，2014）、《中药信息学》（科学出版社，2018）。研究成果获得中华中医药学会李时珍医药创新奖。以信息学为技术手段，以系统工程为工作理念，以药性组合为主轴，形成了从药性理论、中药设计到中药质量控制的中药信息学学科框架，形成了中药系统科学与工程的技术体系。

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