心力衰竭（HF）影响全球6000万人，已发展成为超越癌症的全球性公共卫生问题，亟待解决。常用的治疗方案包括药物疗法和心脏移植及心室辅助器械等，目前可注射水凝胶疗法正成为一种新型的治疗方法。可注射水凝胶可以为梗死心肌区域提供必要的机械支持，还可以作为药物、生物活性因子和细胞的载体，改善梗死区域的细胞微环境并诱导心肌组织再生。四川大学王云兵教授课题组近期在Advanced Healthcare Materials期刊发表文章，详细总结了心力衰竭的病理生理机制，和用于心衰治疗的各种类型的可注射水凝胶（图1）。
图2. 心肌梗死后心脏修复的三个阶段
2 、心衰治疗可注射水凝胶作用方式
水凝胶定义为三维的亲水聚合物网络，具有独特的生物相容性和生物降解性，其凝胶时间和条件便于控制，能够模拟细胞外基质的结构及功能。此外，可注射性确保了水凝胶以微创的方式植入体内。目前，可注射水凝胶主要通过三方面实现心脏修复功能：为心室壁提供适当的机械支撑、改善梗死后细胞外基质微环境以及促进瘢痕组织的电脉冲传导。
图3. 可注射水凝胶给药方式：经心外膜心肌内注射（左）、冠状动脉内注射（中）和经心内膜心肌内注射（右）。
3、心衰治疗可注射水凝胶类型
3.1 纯水凝胶类型
降低左心室壁应力被视为治疗心衰的基础，研究人员通过有限元（FE）模拟，大多数实验研究都表明当使用具有较高刚度的水凝胶来改善左心室的几何形状和功能时，会表现出更大的益处。目前，已有几种水凝胶产品经过测试并进入临床试验阶段，如Algisyl LVR、VentriGel和IK-5001等，它们主要通过增厚心室壁和降低壁应力来发挥作用，这些材料大多来源于天然生物大分子。与天然生物材料相比，合成水凝胶具有独特的优势，例如优异的力学特性、均一可控的质量稳定性以及对不同环境具有功能响应性。
图4. A. 具有不同硬度的PEG水凝胶用于心脏修复的示意图。B、C. PEG水凝胶注射后，心脏功能和形态得到改善。D. 用Masson三色染色的心肌组织切片
3.2 基于细胞外基质的水凝胶诱导心肌组织再生
尽管不含生物活性因子的水凝胶支架可以提供力学支撑，在心肌加固和预防重塑方面发挥了良好的作用，但一般仍需采用具有诱导组织再生性能的材料来抑制细胞凋亡，促进血管化和心肌再生。细胞外基质（ECM）对维持心肌组织的结构和功能完整性具有至关重要的作用。ECM过度降解会导致心梗后心室的不良重塑。近年来，出现了许多用于心脏组织修复和再生诱导的ECM模拟水凝胶，如明胶、透明质酸、角蛋白、丝素蛋白、胶原蛋白、脱细胞组织和基质胶。其中，脱细胞ECM水凝胶和重组胶原蛋白水凝胶作为可注射生物材料，在心脏组织工程领域受到了相当大的关注。
胶原蛋白作为ECM的主要结构蛋白，在细胞粘附、迁移、增殖和分化中发挥着至关重要的作用。胶原蛋白是心肌中占主导地位的细胞外蛋白，健康的心脏ECM中大约含70%的I型胶原和12%的III型胶原。随着生命科学和生物技术的发展，生物合成技术使获得高可靠性、高纯度、化学结构明确、免疫原性低的重组胶原蛋白成为可能。四川大学王云兵教授团队一直致力于探索定制化重组人源化胶原蛋白治疗心血管疾病的效用和机制，并取得了突破性进展。相关工作已发表系列文章。
图5. A. 可注射透明质酸水凝胶包载间充质干细胞MSC用于心梗治疗。B. 水凝胶系统用于递送由人多能干细胞（hiPSC）分化而来的心肌细胞（iCMs）和内皮细胞（iECs）用于心梗治疗，该水凝胶（SpGel）由脱细胞的猪脾脏组织制成；C图为hiPSC在不同条件下在SpGel上分化为iCMs和iECs。
3.3 装载干细胞及外泌体的水凝胶
人类左心室中有2-4亿个心肌细胞，然而，一次心肌梗死可以在数小时内损伤超过25%的细胞。长期以来，哺乳动物的心脏一直被认为是有丝分裂后的器官，这意味着在出生后未受损的成年心脏中，心肌细胞的总数基本上保持稳定。同时，在健康心肌细胞的低周转率和固有干/祖细胞的低贡献的情况下，内源性更新过程是不充分的。早期研究证明了直接注射干细胞对心肌梗死后心肌修复和再生的有效性，但由于心肌梗死后心肌的炎症微环境和心肌搏动产生的强烈机械冲击，植入心肌的干细胞很难在梗死部位存活。水凝胶可以提供支持干细胞存活的微环境，从而提高细胞疗法在心衰中的治疗效果。
随着细胞治疗的深入研究，越来越多的证据表明，体细胞干细胞通过旁分泌机制发挥作用，其对左心室功能的增益可能不取决于新心肌细胞的产生，而是取决于一系列抗炎、抗纤维、抗凋亡和促血管生成作用以及收缩功能的调节。然而，与传统的细胞疗法类似，在没有载体包封的情况下将外泌体直接注射到梗死区通常会导致滞留率低下。可生物降解水凝胶已被用于装载外泌体，这可以减少外泌体的过早清除并提供持续的治疗效果。同时，水凝胶的靶向递送可以保证局部更集中的外泌体剂量。
3.4 装载基因的水凝胶
基因策略用于心血管疾病治疗已显示出广泛的治疗效果，并取得了临床进展。miR-128、miR-15和miR-1825等miRNA已被证实参与心血管修复或改善心脏缺血。2018年至2022年间，首批siRNA药物获得了美国药监局和欧洲药品管理局的临床批准。然而，siRNA向其预期作用位点的递送和脱靶效应急需解决。跳动的心脏组织的机械挤压会使药物迅速扩散到组织的邻近区域，导致药物滞留率低。可注射水凝胶作为载体可有效延长基因在梗死部位的滞留，从而改善心脏功能。
3.5 装载各类治疗性物质的水凝胶
可注射水凝胶作为生物相容性良好的药物递送平台，可针对心梗后心衰不同病理问题，靶向性递送相关的治疗性药物。
3.6 导电水凝胶
研究表明，心肌可以通过电脉冲交替收缩和舒张。为了解决心梗后心肌纤维化引起的阻断心脏同步电传导的问题，研究人员采用了多种方法制备导电水凝胶，包括将导电聚合物聚吡咯（PPy）、聚苯胺（PANI）接枝到生物大分子上以及添加导电超小石墨烯量子点等，将导电水凝胶注射到梗死心肌中，可以有效降低纤维化疤痕的电阻率并增加导电性，从而减少心律失常的发生，改善心功能。
4 、临床研究与未来发展
作为一种新兴的组织工程材料，可注射水凝胶植入心肌后，有望改善心肌重塑，增加心输出量，提高生活质量，延长寿命，在临床前和临床研究中显示出良好的前景。王云兵教授课题组与合作医院企业自2014年以来一直致力于开发各种微创介入经导管可注射水凝胶，已申报国内国际专利50多项，已完成10例临床试验并取得了预期的良好结果。六个月的随访结果显示，患者心力衰竭的临床症状明显改善，心脏超声和心脏磁共振成像均显示左心室射血分数增加，左心室舒张和收缩末期容积减少，患者的心功能、活动耐受性和生活质量都得到了显著改善。
尽管可注射水凝胶疗法在心衰临床研究中已取得了显著成效，但要确保其在临床应用中的安全性和稳定性，仍有一些挑战需要克服，包括水凝胶可注射性与机械强度之间的矛盾、水凝胶介入治疗的时间点、水凝胶植入剂量等。此外，为了进一步增强水凝胶疗法修复受损心肌和诱导心肌再生的能力，需要提高水凝胶基质与细胞间的相互作用，同时，应加强智能响应水凝胶的开发，基于来自细胞环境的机械、电磁场信号而释放药物的水凝胶可以以按需/靶向的方式更精确地提供治疗。通过多种策略的结合，可注射水凝胶有望较好地实现对心肌组织的修复和再生。
【王云兵教授课题组介绍】
