芶文涵 陈科
心衰是心力衰竭的简称，是冠心病、高血压、结构性心脏病、心梗等几乎所有心血管疾病终末期的临床体现，表现为心脏收缩或舒张功能障碍、心脏供血功能减退、无法提供身体所需血流。据不完全估计，全世界约有4000多万心衰患者，而我国则有1000多万心衰患者。随着预期寿命的延长和人口的持续老龄化，心衰发病率在未来将持续上升。
近日，四川大学王云兵教授课题组在《先进医疗材料》期刊发表综述文章，详细总结了心衰的病理生理机制及用于心衰治疗的各种类型的可注射水凝胶。心衰有哪些治疗方法？同其他方法相比，可注射水凝胶疗法治疗心衰有哪些优点？该疗法未来发展方向如何？3月29日，相关专家作出解读。
经导管微创介入心衰治疗可注射水凝胶材料植入示意图。受访者供图
水凝胶注射有望治疗心衰
心衰是一种高发病率、高死亡率、高住院率的心血管疾病。统计数据显示，约50%的严重心衰患者确诊后会在5年内死亡，是全球心脏疾病治疗领域的一个尚未突破的终极挑战。目前，针对心衰治疗的临床方案主要包括药物、心脏辅助装置与心脏移植术。
“这三种临床方案都或多或少存在一些弊端。”王云兵表示，药物治疗主要着眼于降低血压、增加心肌收缩力（正性肌力药）、抑制交感神经活性等，可有效减轻患者症状，但长期服药效果有限且伴随药物副作用。
心室辅助装置可改善患者的血流动力学，但有发生并发症的风险，如栓塞和感染等；心脏移植术是目前终末期心衰患者最有效的治疗方法，但存在供体不足和免疫排斥等问题，每年能够进行心脏移植手术的数量非常有限。
在这样的背景下，可注射水凝胶疗法应运而生。可注射水凝胶治疗心衰是基于组织工程和再生医学先进理念发展出的一种新方法。水凝胶作为一种三维亲水聚合物网络，具有独特的生物相容性，其结构与性能能够很好地模拟心脏细胞外基质。通过调整交联方式或交联密度来调整水凝胶的模量，可使其与心肌组织模量相匹配。
王云兵表示，随着新型生物材料及器械的快速发展，将水凝胶等生物材料精准植入心衰患者心肌壁内，减小心肌应力，缓解心肌持续损伤，促进组织再生，有望成为心衰疾病的新型治疗方案。“将可注射水凝胶以一种微创的方式植入体内，还可避免开胸手术对患者造成巨大创伤，具有极大的临床应用前景和优势。”他说。
目前，可注射水凝胶治疗心衰主要从两方面发挥作用，一方面是为心室壁提供机械支撑。水凝胶的三维骨架结构可增加心室壁厚度、降低心室应力、限制收缩张力并改善心肌重塑，从而改善心功能。另一方面，水凝胶通过仿细胞外基质和心肌微环境来进一步发挥其治疗及修复再生的功能。水凝胶可以很好地模拟细胞外基质、降低炎症因子的表达、抑制细胞凋亡，从而抑制心肌纤维化等。
可注射水凝胶材料植入前后对比图。受访者供图
细胞外基质发挥心肌修复关键作用
据了解，心衰治疗可注射水凝胶分为纯水凝胶、基于细胞外基质的水凝胶、装载干细胞及外泌体的水凝胶、装载基因的水凝胶、装载各类治疗性物质的水凝胶和导电水凝胶6类。其中，细胞外基质对维持心肌组织的结构和功能完整性具有至关重要的作用。细胞外基质过度降解就会导致心梗后心室的不良重塑。
近年来，心脏组织工程领域出现了许多用于心脏组织修复和再生诱导的细胞外基质模拟水凝胶，如明胶、透明质酸、角蛋白、丝素蛋白、胶原蛋白、脱细胞组织和基质胶。其中，脱细胞水凝胶和重组胶原蛋白水凝胶作为可注射生物材料，受到了极大关注。
胶原蛋白作为细胞外基质的主要结构蛋白，在细胞粘附、迁移、增殖和分化中发挥着中流砥柱的作用。据王云兵介绍，“胶原蛋白是心肌中占主导地位的细胞外蛋白，健康的心脏细胞外基质中大约含70%的I型胶原和12%的Ⅲ型胶原。随着生命科学和生物技术的发展，生物合成技术使获得高可靠性、高纯度、化学结构明确、免疫原性低的重组胶原蛋白成为可能。因此我们一直致力于探索定制化重组人源化胶原蛋白治疗心衰等疾病的效用和机制。”
谈到可注射水凝胶疗法的创新研究，王云兵表示，该疗法的创新研究主要围绕其力学性能和功能化展开。降低心室壁应力被视为治疗心衰的基础，目前美国、以色列等国均在积极开展心衰治疗水凝胶材料及器械的研发，主要通过增厚心室壁和降低室壁应力来发挥作用。“美国公司研发的一种水凝胶产品已获得欧盟认证，但因其采用外科开胸方式植入水凝胶，导致手术风险大且患者耐受性差。”他说。
近年来，国内在该领域的研究已取得突破性进展并处于全球领先的水平。据王云兵介绍，团队与杭州德柯医疗长期合作，聚焦突破具有特定结构的海藻酸盐基水凝胶材料、重组人源化胶原基水凝胶材料、经导管微创介入水凝胶输送系统设计与制备等关键技术，已研发出系列国际领先的经导管微创介入心衰治疗可注射水凝胶材料及输送系统，并开展了首批临床试验。
水凝胶还可作为药物递送平台
“我们还研发出了成胶时间及强度可控的海藻酸盐基水凝胶，及兼具力学支撑和诱导心脏组织再生修复功能的新型人源化胶原蛋白基水凝胶，分层次实现了力学性能可控及诱导心肌组织再生修复。”王云兵表示，团队通过心脏力学仿真模拟技术，确定了个性化水凝胶注射方案，从而将水凝胶材料经心内膜安全精准植入心衰患者心肌壁内。
据临床植入结果显示，心衰治疗水凝胶植入后可减小心衰患者左心室舒张末期容积（LVEDV）和左心室收缩末期容积（LVESV）10%以上，有效提高心衰病人生活质量，堪萨斯城心肌病调查问卷（KCCQ）评分改善30%以上。
据了解，该水凝胶材料的成功开发及应用突破了心衰治疗的世界性难题，为我国原创性研发成果，预计将通过在美国、欧洲等国家进行临床试验，加速该新型水凝胶产品在全球范围内的普及与应用。
可注射水凝胶疗法未来发展前景如何？王云兵说，近年来，国内国际已出现一系列模拟或直接基于细胞外基质的水凝胶材料，这类水凝胶通过物理、化学和生物方法去除器官和组织的所有细胞和遗传成分后，保留了血管系统、超微结构和主要的细胞外基质成分，是治疗受损组织的新策略。
同时，他认为水凝胶还可以作为干细胞、基因以及多种药物的递送平台，针对心衰不同病理阶段面临的问题，靶向性递送相关治疗性药物。
尽管可注射水凝胶疗法在心衰治疗研究中已初步取得了显著疗效，但要确保其在临床应用中的安全性和稳定性，仍有一些挑战需要进一步克服，包括水凝胶可注射性与机械强度之间的矛盾、调控水凝胶介入治疗的时间点、水凝胶植入剂量及植入部位等。
王云兵表示，为进一步增强可注射水凝胶修复受损心肌组织的能力，需提高水凝胶基质与细胞间的相互作用，并加强智能响应水凝胶的开发。基于来自细胞环境的机械信号、电信号以及生物信号而释放药物的水凝胶可以按需精确提供治疗。
