儿童神经发育障碍（NDD）是一组具有高度临床和遗传异质性的复杂疾病，主要包括有孤独症谱系障碍（ASD）、发育迟缓（DD）、智力低下（ID）和注意力缺陷多动症（ADHD）等亚型，其发病率高且对患儿和家庭有严重危害，是影响人口健康的重大问题之一。NDD的发病机制复杂且尚不完全清楚，前期研究表明遗传因素在其中起重要作用。近年来随着基因组学技术的发展，虽已成功鉴定了上百个和NDD高度相关的基因和位点，但也只能解释25~30%左右的患者，仍有更多未知的因素亟待解决。因此，进一步鉴定其遗传病因机制仍是目前该领域的研究热点。

      2022年11月9日，北京大学医学部基础医学院医学遗传学系、北京大学神经科学研究所王天云副研究员在国际知名学术期刊美国科学院院刊PNAS上发表了题为“Integrated gene analyses of de novo variants from 46,612 trios with autism and developmental disorders”的研究论文。该研究对来自46,612个NDD家系总计超过15万多例样本的大规模全外显子组（WES）或全基因组测序（WGS）数据进行了整合分析，针对其新发突变（DNV）进行了系统性的突变富集和负荷分析，进一步从多维度揭示了NDD的遗传病因机制。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2203491119

为有效提高统计分析的特异性和灵敏性，该研究综合运用了三种不同的新发突变统计模型，将患者样本分为不同的表型组，分别对ASD组（n = 15560）、DD组（n = 31052），以及两者合并后的广泛NDD组（n = 46612）患者进行了平行的DNV富集分析，一共鉴定到615个候选基因（FDR < 0.05），并将其中138个基因定义为高可信度的风险基因（p < 3.64e-07）。根据蛋白质-蛋白质相互作用，研究人员发现这138个基因主要富集在五个功能网络，并进一步结合单细胞RNA-seq数据，探索了这些基因在大脑的不同发育阶段的特征表达谱，为疾病的发病机制探索提供了更多的科学依据。

为探索NDD发病率男女性别差异潜在的遗传机制，该研究将患者分为不同的性别组，分别对男性组（n = 29704）和女性组（n = 16530）患者进行了同上所述的DNV富集分析，发现了10个排名靠前的在男性（n = 5）或女性（n = 5）患者中特异性富集的候选基因，其中包括4个具有显著女性特异性富集的X染色体基因（DDX3X、MECP2、WDR45和HDAC8）。另外，针对不同临床表型，研究还发现了18个在DD患者中特异性富集新发突变的基因，但并没有发现明确的ASD特异性基因。同时，还鉴定了53个具有突变类型特异性富集的基因，例如41个基因显著富集错义突变，而另外12基因则显著富集功能缺失性突变。

    综上所述，该研究使用三种不同的统计模型对来自46612个NDD家系的大规模队列的罕见DNV进行了系统性的整合分析，鉴定了615个候选基因，其中138个为高可信度风险基因，并提示合并ASD和DD数据有助于进一步鉴定更多的NDD风险基因。研究同时还为表型特异性、男女发病率性别差异，以及突变类型的特异性富集等方面提供了有力指导，为进一步的遗传病因和发病机制研究提供了重要资源。北京大学医学部基础医学院医学遗传学系、神经科学研究所王天云副研究员为本文的第一作者兼共同通讯作者，华盛顿大学的Evan E. Eichler教授为本文的共同通讯作者。该项研究获得了多项基金项目资助，其中包括中央高校基本科研业务费专项资金资助。