本周分享的文献是通过从聚合物胶束中释放丁酸酯治疗小鼠花生过敏和结肠炎，发布于nature biomedical engineerin，影响指数：28.1。
一． 背景
1.
丁酸盐是由一部分肠道细菌通过膳食纤维发酵产生的。在食物过敏、哮喘、炎症性肠病(IBD)和其他非传染性慢性疾病(NCCDs)人群中观察到丁酸盐产生细菌的丰富度下降。
远端胃肠道中某些梭状芽孢杆菌类产生丁酸，它是结肠上皮细胞首选的能量底物。通过稳定缺氧诱导因子增强肠道屏障功能，维持上皮紧密连接，还有免疫调节功能。
挑战：将丁酸盐口服到小肠和大肠有一定的难度，即使有肠包衣或包封，具有恶臭和持久的气味和味道。作为一种钠盐，口服给药的丁酸盐不能被肠道吸收，从而产生治疗作用，而且代谢过快，无法维持药理作用。
2.丁酸盐的嵌段共聚物，它可以形成水悬浮胶束，在其核心中携带高含量的丁酸盐。
一种带中性电荷，主要在回肠中释放丁酸盐(NtL-ButM)，另一种带负电荷，主要在盲肠中释放丁酸盐(Neg-ButM)。
3.对食物过敏保护作用的研究
（1）新生儿服用抗生素会减少肠道微生物多样性，损害上皮屏障功能，导致食物过敏原进入体循环增多。梭状芽孢杆菌类的孢子形成细菌联盟恢复了上皮屏障的完整性，并防止了对食物的过敏
（2）CMA人类婴儿的微生物群转移到GF小鼠中，可以防止对牛奶过敏原产生过敏反应。通过整合健康和CMA微生物群中存在的微生物群特征的差异，以及在GF小鼠定植后各自诱导的回肠基因表达的变化， 鉴定出了一种产生丁酸盐的梭菌（厌氧杆菌）
4.丁酸与溃疡性结肠炎和克罗恩病的研究
粪便微生物群移植(FMT)治疗溃疡性结肠炎的疗效可能是由于一些产生丁酸的类群，包括毛孢杆菌科和瘤胃球菌科(梭菌群XIVa和IV)的植入。
丁酸盐本身作为一种候选药物，以维持肠道微生物和粘膜的平衡，并治疗对胃肠道管腔内容物的不适当反应的后果，包括饮食抗原(食物过敏)和细菌产物
经胃给药后，NaBut在胃中被吸收，但聚合物胶束在远端小肠(NtL-ButM)和盲肠/结肠(Neg-ButM)中转并释放丁酸盐
在远端胃肠道中，丁酸盐从胶束的聚合物主链中断裂。在食物过敏和结肠炎小鼠模型中，主链骨架被排泄，而局部丁酸盐在肠道和肠系膜淋巴结中具有多种治疗作用。
二.结果
1.合成
2.表征
2.在胃肠道中的释放
3.胃肠道中转运的研究
能延长再结肠的滞留时间
4.VRSA处理小鼠后胃肠道分布的研究
5.对肠道屏障修复功能的研究
ButM有效地挽救了dss诱导的和抗生素诱导的肠道屏障功能障碍
6.改善小鼠过敏的研究
（1）联合给药（ButM）
（2）单独给药
7.对梭菌群恢复的研究
结合中性和负电荷胶束，沿远端肠道输送丁酸盐。 表明，这种联合配方保留屏障功能，降低结肠炎的严重程度，并保护从严重的过敏反应的食物与短期治疗。在 的花生过敏小鼠模型中，小鼠先前暴露于万古霉素以诱导生态失调， 发现ButM治疗可以有利地增加保护性细菌的相对丰度，如Clostridium cluster XIVa。一项临床试验表明，Clostridium cluster XIVa中的细菌可能对FMT治疗结肠炎的成功至关重要27。增加这些细菌的丰度可能是ButM治疗在暴露于DSS或抗生素或食物过敏或结肠炎的临床前模型后改善上皮屏障功能的一种机制。
进行了一项实验来进一步分析ButM对花生过敏小鼠免疫细胞的影响。当 检测肠系膜LNs和脾脏中Treg细胞的丰度时， 没有观察到治疗组之间的任何差异，这表明在该模型中，ButM没有影响这些Treg细胞群。 进一步评估了ButM是否对花生过敏小鼠的骨髓细胞有任何影响。ButM处理显著下调了结肠引流和回肠引流LNs中树突状细胞和巨噬细胞上MHC II类和共刺激标志物CD86的表达，提示下调了活化和抗原呈递。先前也有研究表明，丁酸盐通过fcε ri介导的信号传导抑制肥大细胞的激活54。这也与butm处理的小鼠暴露于花生后无低温和血清mMCPT-1和组胺升高(所有过敏反应指标)一致。
在动物模型中对丁酸盐的治疗潜力进行了研究，在饮用水或饮食中添加高剂量丁酸盐3周或更长时间[15 - 21]。由于不受控制的给药方案、人体复制的困难以及丁酸钠作为钠盐的难闻气味和味道，这种给药以实现丁酸钠的治疗效果对临床转化具有挑战性。配方在聚合物胶束中加入了高负荷(28 wt%)的丁酸盐，并且能够在下消化道中以一种方式传递和释放大部分丁酸盐掩盖丁酸盐的味道和气味。 使用每日800 mg kg - 1的总ButM剂量治疗花生过敏小鼠2周。考虑到啮齿动物和人类体表面积的差异，这可以转化为~65 mg kg - 1的总丁酸盐(或相当于18.2 mg kg - 1的丁酸盐剂量)人体剂量55。这种丁酸盐在ButM胶束中的剂量与其他已进行临床试验的丁酸盐剂型相当56,57;然而，通过局部靶向和下消化道的持续释放， 期望的ButM配方在食物过敏等方面具有更高的治疗潜力。
的方法不是抗原特异性的，因为抗原递送不是治疗方案的一部分，所以 对花生过敏的概念验证可以很容易地扩展到其他食物过敏原，如其他坚果、牛奶、鸡蛋、大豆和贝类。此外，该方法可能适用于炎症性肠病和其他由胃肠道过度炎症引起的疾病。此外，该技术还可以很容易地适应于以单一形式或组合形式递送其他SCFAs或其他微生物组衍生的代谢物，提供一种更可控和更容易获得的方法来实现潜在的治疗效果。
汇报人：江宇豪