华中科技大学基础医学院赵俊课题组于2023年6月23日在纳米科学经典期刊《ACS Nano》（中科院1区Top，IF 18.027）发表了题为“Simultaneous Delivery of Dual Inhibitors of DNA Damage Repair Sensitizes Pancreatic Cancer Response to Irreversible Electroporation”（共递送双DNA损伤修复抑制剂增敏胰腺癌对不可逆电穿孔治疗响应）的研究论文，揭示了胰腺癌综合治疗的新策略。

  胰腺癌号称“癌中之王”，早期症状隐匿、缺乏有效治疗手段，患者五年生存率长期低于9%。不可逆电穿孔消融术（Irreversible Electroporation，IRE），又称“纳米刀”，是一种微创介入疗法，通过插入肿瘤的针状电极释放高压电脉冲，永久性破坏细胞膜、杀伤癌细胞。IRE已被批准用于临床治疗胰腺癌。但是，IRE消融过程中，脉冲电场强度在肿瘤内部的分布并不均匀；电场强度低于杀伤阈值时，肿瘤细胞仅受到暂时性的扰动，可在IRE术后存活并最终导致肿瘤复发。有效清除这些残存的肿瘤细胞，对于降低IRE术后的肿瘤复发风险、实现胰腺癌患者长期生存，有重要意义。

  课题组发现：低强度的脉冲电场虽然无法杀死肿瘤细胞，但仍然在肿瘤细胞中诱导产生了DNA双链损伤，并激活了DNA损伤修复（DNA Damage Repair，DDR）信号通路。联用PARP抑制剂Olaparib和ATM抑制剂AZD0156可以同时抑制肿瘤细胞中的同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）DNA损伤修复通路，显著降低其在电脉冲治疗后的复发潜力。课题组随后设计了具有ROS响应特性的肿瘤穿透型药物递送平台（M-TK-OA），实现了对胰腺肿瘤的高效药物递送。IRE联合M-TK-OA在小鼠胰腺癌模型中显示了优越的疗效，并激活了CD8⁺T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。同时，cGAS-STING先天免疫信号通路也被激活，并对IRE联合M-TK-OA的疗效有部分贡献。本研究表明，运用纳米制剂同时抑制PARP和ATM介导的DNA损伤修复行为，可以有效增敏胰腺癌对IRE的治疗响应，为胰腺癌患者的临床治疗提供了有益的新思路。

  论文第一完成单位为华中科技大学基础医学院。基础医学院龙欣博士、2020级硕士研究生代安娜为论文的共同第一作者。赵俊教授、附属同济医院核医学科朱小华教授、美国安德森癌症中心李春教授为论文的共同通讯作者。本研究受到湖北省杰出青年基金、国家自然科学基金和华中科技大学人才引进启动经费支持。

  文章链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c05009