王成-2016级-硕士

• 联系:  1161516733
• 母校：中国药科大学
• 工作：南昌大学 2022.07
• 时间：2016.9-2022.06

近日，国际知名期刊Journal of Medicinal Chemistry（IF：6.205）在线发表课题组的最新研究成果——Design  and SAR of Withangulatin A Analogues that Act as Covalent TrxR  Inhibitors through the Michael Addition Reaction Showing Potential in  Cancer Treatment(Journal of medicinal chemistry 2020,63, 11195-11214, DOI:10.1021/acs.jmedchem.0c01128)。该文章被选为该期刊2020年63卷19期的封面文章。

睡茄内酯类化合物withangulatin A在多种肿瘤细胞中有较好的抑制作用，由于其靶点不明确，并且对正常细胞毒性较大，对其进行结构修饰，期望得到靶点明确的天然产物修饰物。结合文献研究，确定对4-位羟基从两个方面，即酯化和氨基甲酸酯化两个方面进行结构修饰，经过多轮优化得到41个衍生物，初步的细胞毒活性筛选，发现化合物13a对结肠癌细胞表现良好的抑制活性。 

采用我国研究人员开发的PharmaMapper平台进行靶点的搜寻，结合网络药理学推测13a作用的靶点是TrxR，该推测在体外酶活实验中得到确证。

进一步综合使用共价键分子对接、HRMS、在线NMR分析和蛋白质谱等证明13a可以通过共价键结合在TrxR的498号硒代半胱氨酸残基，特异性的抑制TrxR。

对13a进行了深入的药理研究，发现13a作为新型的TrxR共价抑制剂，通过抑制Trx，激活ASK1-P53通路，损伤肿瘤细胞DNA和周期阻滞；同时，通过抑制TrxR，使得细胞产生大量ROS，诱导细胞凋亡，达到肿瘤的潜在治疗效果。

Cheng Wang, Xinye Chen, Xingchen Liu, Dehua Lu, Shang Li, Lailiang Qu, Fucheng Yin, Heng Luo, Yonglei Zhang, Zhongwen Luo, Ningjie Cui, Lingyi Kong*, Xiaobing Wang*，Discovery of Precision Targeting EZH2 Degraders for Triple-Negative Breast Cancer, European Journal of Medicinal Chemistry, Available online 20 May 2022, 114462. DOI: 10.1016/j.ejmech.2022.114462  IF 7.084 

Cheng Wang, Heng Luo, Xinye Chen, Yonglei Zhang, Dehua Lu, Xingchen Liu, Fucheng Yin, Shang Li, Lingyi Kong, Xiaobing Wang

Discovery of dual PARP and CDK6 inhibitors for triple-negative breast cancer with wild-type BRCA

Bioorganic Chemistry, 2023, 106683.

DOI: 10.1016/j.bioorg.2023.106683