基于共价单域抗体的膜蛋白靶向降解技术GlueTAC

J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 40, 16377-16382

Covalently Engineered Nanobody Chimeras for Targeted Membrane Protein Degradation

Publication Date: October 1, 2021

传统的小分子药物往往是通过抑制靶标蛋白活性来发挥作用，存在着抑制不彻底或诱发耐药性的问题。而蛋白质靶向降解技术（例如PROTAC等）通过特异性降解胞内靶标，直接消除了引起异常表型的蛋白质，为药物开发提供了全新的思路。但PROTAC分子所依赖的降解机器泛素-蛋白酶体位于细胞内，所以绝大多数的靶标是胞内蛋白¹。近年来，C. Bertozzi教授和J. Wells教授先后发表了膜蛋白的靶向降解策略LYTAC²和AbTAC³，他们分别利用细胞膜上的受体CI-M6PR或E3泛素连接酶RNF43将目标膜蛋白转运至溶酶体中降解。然而，这两种策略依赖于细胞表面特定蛋白质（受体或者酶）的表达，目前还缺乏一种通用型膜蛋白靶向降解技术。

近日，北京大学陈鹏-林坚合作团队在J. Am. Chem. Soc.上在线发表了题为“Covalently Engineered Nanobody Chimeras for Targeted Membrane Protein Degradation”的文章，开发了一种基于共价单域抗体的通用型膜蛋白靶向降解技术GlueTAC，如图1。经过共价改造的单域抗体（GlueBody）能与膜蛋白抗原如PD-L1通过原位交联反应形成共价键，减少内吞降解过程中的抗原解离和逃逸；同时，与共价单域抗体偶联的细胞穿膜肽和溶酶体分选序列（CPP-LSS）在无需借助细胞表面特定蛋白质的情况下，有效促进了“共价单域抗体-靶标膜蛋白”复合物的内吞和溶酶体转运，最终实现了靶向溶酶体的膜蛋白降解。

参考文献：

Samarasinghe, K. T. G.; Crews, C. M., Targeted protein degradation: A promise for undruggable proteins. Cell Chem. Biol. 2021, 28 (7), 934-951.
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Cotton, A. D.; Nguyen, D. P.; Gramespacher,J. A.; Seiple, I. B.; Wells, J. A., Development of Antibody-Based PROTACs for the Degradation of the Cell-Surface Immune Checkpoint Protein PD-L1. J. Am. Chem. Soc. 2021, 143 (2), 593-598.
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