流感（Influenza）全称流行性感冒，是由流感病毒引起的急性呼吸道传染疾病，由于变异快、致病性高、传播广泛，流感的爆发对人类的生命健康造成极大危害。加之耐药株的出现，大大削弱现有药物的疗效。因此，研制出新型高效且抗耐药性的抗流感病毒药物具有十分重要的科学意义。
山东大学药学院的刘新泳（点击查看介绍）与展鹏（点击查看介绍）课题组长期致力于抗病毒药物的研发。近日，该课题组根据流感病毒神经氨酸酶（NAs）结构生物学新进展及多位点结合策略，通过靶向催化位点与150-cavity进行合理药物设计，对奥司他韦的5位氨基进行特异性的修饰。通过抑酶活性测试发现，化合物15b和15c对group-1和-2型甲型流感病毒NAs具有非常高的抑制活性，特别是抑制09N1、N2、N6和N9亚型的活性，比奥司他韦羧酸（OSC）分别高出7-12倍和1-4倍。它们对N1-H274Y和N2-E119V变异株的活性也优于OSC。需要特别强调的是，这两种突变株的出现直接使口服奥司他韦的临床治疗失败，极大地限制了奥司他韦的临床应用，导致流感病毒感染者错过最佳的治疗时机，甚至威胁其生命。在细胞水平的抗病毒活性实验中，它们对H5N1、H5N2、H5N6和H5N8毒株的活性优于OSC。分子动力学模拟研究合理解释了构效关系，并为发现新一代高效抗耐药性抗流感药物提供了有价值的线索。
为了更加系统地探讨150-cavity的化学空间，他们通过增强与该位点的作用力以提高该类抑制剂的抗耐药性。该课题组采用结构多样性的修饰策略，设计合成了五个子系列的新型奥司他韦衍生物。细胞水平的抗病毒活性测定结果表明，化合物21h对H5N1、H5N2、H5N6和H5N8表现出与OSC类似或更好的抗病毒活性。此外，在抑酶活性测定中，21h对N1、N8和N1-H274Y突变型NA的抑制活性比OSC高达5-86倍。分子动力学模拟为21h对group-1和N1-H274Y NAs的高抑制活性及该类化合物的构效关系提供了合理的解释。
初步的成药性评价表明，15b和21h具有较低的体外细胞毒性、较高的代谢稳定性与小鼠急性毒性。此外，21h具有良好的口服生物利用度与体内（鸡胚）抗病毒活性。它们可作为治疗流感的候选药物以供进一步开发。
该研究成果先后发表于药物化学领域顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry 上，两篇论文的第一作者均为山东大学药学院的在读博士生张健，通讯作者为刘新泳教授、展鹏副教授及山东省农业科学院的黄兵研究员。部分抗病毒活性实验与意大利帕多瓦大学的Arianna Loregian教授课题组合成完成；分子动力学模拟得到了瑞典皇家理工学院Natarajan Arul Murugan博士及瑞典乌普萨拉大学Vasanthanathan Poongavanam博士的热情帮助；化合物的药代动力学实验得到山东大学第二医院方增军博士的大力协助。
该研究工作得到多项科技部、国家自然科学基金委国际合作重点项目及面上项目的持续资助以及山东省重大创新工程项目（基于靶标的创新药物设计与发现关键技术）等项目的资助。
1. 该论文作者为：Jian Zhang, Vasanthanathan Poongavanam, Dongwei Kang, Chiara Bertagnin, Huamei Lu, Xiujie Kong, Han Ju, Xueyi Lu, Ping Gao, Ye Tian, Haiyong Jia, Samuel Desta, Xiao Ding, Lin Sun, Zengjun Fang, Boshi Huang, Xuewu Liang, Ruifang Jia, Xiuli Ma, Wenfang Xu, Natarajan Arul Murugan, Arianna Loregian, Bing Huang, Peng Zhan and Xinyong Liu
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Optimization of N-Substituted Oseltamivir Derivatives as Potent Inhibitors of Group-1 and -2 Influenza A Neuraminidases, Including a Drug-Resistant Variant.
J. Med. Chem., 2018, 61, 6379, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00929
2. 该论文作者为：Jian Zhang, Natarajan Arul Murugan, Ye Tian, Chiara Bertagnin, Zengjun Fang, Dongwei Kang, Xiujie Kong, Haiyong Jia, Zhuosen Sun, Ruifang Jia, Ping Gao, Vasanthanathan Poongavanam, Arianna Loregian, Wenfang Xu, Xiuli Ma, Xiao Ding, bing huang, Peng Zhan and Xinyong Liu
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：
Structure-Based Optimization of N-Substituted Oseltamivir Derivatives as Potent Anti-influenza A Virus Agents with Significantly Improved Potency against Oseltamivir-Resistant N1-H274Y Variant.
J. Med. Chem., 2018, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01065
导师介绍
刘新泳
http://www.x-mol.com/university/faculty/22653
展鹏
http://www.x-mol.com/university/faculty/23546