艾滋病（AIDS）是当今世界人类面临的最严重的传染病之一，其病原体为人类免疫缺陷病毒（HIV），其中HIV-1是致病的主要亚型。逆转录酶（RT）在HIV-1的生命周期中发挥着至关重要的作用，是抗艾滋病药物研发的优选靶点之一。RT抑制剂主要包括核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）和非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）。其中，NNRTIs具有活性高、毒性低、选择性强等优点，是目前治疗艾滋病高效抗逆转录病毒疗法（又称“鸡尾酒疗法”）的重要组成部分。但是，NNRTIs在临床治疗中易导致耐药毒株出现，具有一定的毒副作用及药代动力学性质欠佳等缺点，很大程度上限制了其广泛应用。因此，研发新一代高效低毒、具有抗耐药性以及良好药代动力学性质的NNRTI类药物依然是抗艾滋病药物研究的热点。
近日，山东大学药学院药物化学研究所的刘新泳教授、展鹏副教授研究团队与比利时鲁汶大学、美国北卡罗来纳大学、杜克大学的研究人员密切合作，根据第二代NNRTI上市药物依曲韦林与RT的结合模式，综合运用基于靶标结构与基于性质（crystal packing analysis）的药物设计、结构多样性化学合成、结合细胞及靶点水平的表型活性筛选以及早期类药性评价，发现了两类结构新颖的HIV-1抑制剂，对HIV-1野生株和多种临床常见突变株均表现出很强的抑制活性。其中化合物11c和13c2的活性尤为突出，两者对HIV-1野生株的抑制活性与依曲韦林相同或是其3倍，对E138K突变株（该毒株对依曲韦林耐药）的抑制活性分别是依曲韦林的2倍或1.4倍，对其他常见突变株的抑制活性也大多在纳摩尔水平。需要特别指出的是，化合物11c和13c2的水溶性较依曲韦林大大提高，有望改善药代动力学的性质。两种化合物的细胞毒性很低，选择性指数（SI）远远高于多个对照药物。在抑制P450代谢酶活性测试以及动物水平的急性和亚急性毒性测试中，化合物11c和13c2同样表现出良好的安全性。此外，化合物13c2的口服生物利用度（大鼠）达到30.95%。总之，化合物11c和13c2是具有进一步修饰潜力的新一代NNRTI类先导化合物/候选药物。此外，研究人员还详细探讨了两类化合物的构效关系，并通过分子动力学模拟阐明了两类化合物的抗耐药性机理，为进一步的结构修饰奠定了基础。
上述研究成果先后发表于药物化学领域权威期刊Journal of Medicinal Chemistry 上，第一作者分别为山东大学药学院毕业生康东伟博士（现为山东大学特别资助博士后）和黄伯世博士（现为美国Virginia Commonwealth University博士后研究员），刘新泳教授、展鹏副教授为两篇论文的共同通讯作者，比利时鲁汶大学的Christophe Pannecouque教授为第二篇论文的共同通讯作者。
刘新泳与展鹏课题组长期致力于抗病毒药物的研发。该课题组除与比利时鲁汶大学的Christophe Pannecouque团队长期保持密切合作外，近年来还积极与美国哈佛大学、耶鲁大学、密歇根大学安娜堡分校、北卡罗来纳大学教堂山分校、杜克大学等世界知名院校强强联合、优势互补，并依托国家综合性新药研究开发技术大平台和山东大学天然产物化学生物学教育部重点实验室，在抗艾滋病药物研发（eLife, 2018, 7, e36340; J. Med. Chem., 2012, 55, 3595; J. Med. Chem., 2016, 59, 2849; J. Med. Chem., 2016, 59, 7991; J. Med. Chem., 2017, 60, 4424; ACS Med. Chem. Lett., 2017, 8, 1188; ACS Med. Chem. Lett., 2018, 9, 334; ACS Med. Chem. Lett., 2018, 9, 370）、抗流感病毒药物研发（J. Med. Chem., 2014, 57, 8445; J. Med. Chem., 2017, 60, 3533; J. Med. Chem., 2018, 61, 6379; J. Med. Chem., 2018, 61, 9976; Eur. J. Med. Chem., 2018, 146, 220）、抗乙肝病毒药物研究（Eur. J. Med. Chem., 2017, 136, 144; Eur. J. Med. Chem., 2016, 123, 202）和抗埃博拉病毒药物研究（J. Med. Chem., 2018, 61, 6293）等领域取得一系列进展；以（共同）通讯作者身份发表SCI论文150余篇，其中在Journal of Medicinal Chemistry 上发表论文10余篇，申报国际专利3项。2017年，该课题组就“抗病毒药物K-5a2”项目与山东齐都药业有限公司签订了合作开发协议，有望为广大艾滋病患者带来福音。
该研究工作得到多项科技部、国家自然科学基金委国际合作重点项目及面上项目的持续资助以及山东省重大创新工程项目（基于靶标的创新药物设计与发现关键技术）等项目的资助。
1.该论文作者为：Dongwei Kang, Heng Zhang, Zhao Wang, Tong Zhao, Tiziana Ginex, Francisco Javier Luque, Yang Yang, Gaochan Wu, Da Feng, Fenju Wei, Jian Zhang, Erik De Clercq, Christophe Pannecouque, Chin Ho Chen, Kuo-Hsiung Lee, N. Arul Murugan, Thomas A. Steitz, Peng Zhan and Xinyong Liu
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Identification of Dihydrofuro[3,4-d]pyrimidine Derivatives as Novel HIV-1 Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors with Promising Antiviral Activities and Desirable Physicochemical Properties.
J. Med. Chem., 2019, 62, 1484, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01656
2.该论文作者为：Boshi Huang, Wenmin Chen, Tong Zhao, Zhenyu Li, Xiangyi Jiang, Tiziana Ginex, David Vílchez, Francisco Javier Luque, Dongwei Kang, Ping Gao, Jian Zhang, Ye Tian, Dirk Daelemans, Erik De Clercq, Christophe Pannecouque, Peng Zhan and Xinyong Liu
原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面，或点此查看原文）：
Exploiting the Tolerant Region I of the Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor (NNRTI) Binding Pocket: Discovery of Potent Diarylpyrimidine-Typed HIV-1 NNRTIs against Wild-Type and E138K Mutant Virus with Significantly Improved Water Solubility and Favorable Safety Profiles.
J. Med. Chem., 2019, 62, 2083, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b01729
导师介绍
刘新泳
https://www.x-mol.com/university/faculty/22653
展鹏