艾滋病（AIDS）是当今世界严重威胁人类生命健康的传染性疾病，其病原体为人免疫缺陷病毒（HIV），其中HIV-1是致病的主要亚型。HIV-1逆转录酶（RT）在该病毒的说明周期中发挥关键性的作用，使其成为抗HIV-1药物研发的重要靶标RT抑制剂主要包括核苷类逆转录酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂。其中，非核苷类抑制剂具有活性高、选择性强、毒性低等诸多优点，是目前治疗艾滋病高效抗逆转录病毒疗法（俗称“鸡尾酒疗法”）的重要组成部分。但是非核苷类抑制剂在临床治疗中易出现耐药性、具有一定的毒副作用及药代动力学性质差等缺点在很大程度上限制了其广泛应用。因此，研发高效、广谱抗耐药以及具有良好药代动力学性质的新型非核苷类抑制剂是目前抗艾滋病药物研究的重要领域之一（J. Med. Chem., 2012, 55, 3595; J. Med. Chem., 2016, 59, 2849，点击阅读相关）。
近日，山东大学药学院药物化学研究所刘新泳教授、展鹏副教授所在团队与比利时鲁汶大学医学院微生物与免疫学研究所研究人员通力合作，运用基于靶标结构的药物设计手段、结构多样性化学合成、结合细胞及靶点水平的生物活性测试方法以及初步的成药性评价，发现了一类结构新颖的噻吩并嘧啶类HIV-1抑制剂，对HIV-1野生株和多种临床常见突变株均表现出很强的活性，具有较高的开发前景。其中化合物27的活性尤为突出，其对HIV-1野生株的EC50值为1.4 nM，是最新一代上市药物依曲韦林（Etravirine）的2.8倍。该化合物抑制单突变株L100I、K103N和Y181C的活性与依曲韦林相当，EC50值分别为3.4 nM、2.9 nM以及3.2 nM；对于单突变株Y188L、E138K（新一代非核苷类药物常见耐药珠）以及双突变株F227L+V106A，其EC50值分别为3 nM、2.9 nM以及4.2 nM，远远优于依曲韦林（对三种突变株的EC50值分别为20.5 nM、14.4 nM以及29.4 nM），活性均提高了5倍左右；对于双突变株RES056（K103N/Y181C），其EC50值为30.6 nM，与依曲韦林接近（EC50 = 17 nM）。特别指出的是，化合物27的细胞毒性很低（CC50>227μM），对HIV-1野生株的选择性指数大于15910，远远高于多个上市药物。在动物试验中，27同样表现出了较低的毒性（LD50 > 2000 mg/kg），以及良好的药代动力学性质。总之，化合物27是具有重要开发前景的新一代非核苷类抗艾滋病药物候选分子。目前，该化合物正进行临床前规范化的成药性评价。本文还详细探讨了噻吩并嘧啶类化合物的构效关系，并通过分子模拟分析了该类化合物的作用模式及抗耐药性机理，为进一步的结构修饰奠定了理论基础。
该研究成果在线发表于药物化学领域顶尖期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上，论文第一作者为山东大学药学院的在读博士生康东伟同学，通讯作者为刘新泳教授、展鹏副教授及比利时鲁汶大学的Christophe Pannecouque教授。化合物的药代动力学试验由山东大学第二附属医院的方增军协助完成。
该研究工作是刘新泳教授课题组多年来抗艾滋病药物研究工作的延伸与深化，得到了多项科技部、国家自然科学基金委国际合作重点项目及面上项目的持续资助，以及山东省重点研发计划（重大关键技术）等项目的资助。
http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.6b00738
原文：Design, Synthesis and Evaluation of Thiophene[3,2-d]pyrimidine Derivatives as HIV-1 Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors with Significantly Improved Drug Resistance Profiles.
J. Med. Chem., 2016, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00738