研究背景：
肿瘤细胞内的高速率有氧糖酵解和谷氨酰胺代谢异常导致其无限恶性增殖并诱导肿瘤微环境中的免疫逃逸。HCC细胞已被证明具有许多不同于正常组织的特征，如快速增殖、高转移、逃避免疫监视和代谢失调。大量研究表明，耐药癌细胞的某些代谢途径活跃，为细胞活动和耐药提供必需的能量，如糖酵解增加，通常与细胞凋亡减少有关。肿瘤细胞对葡萄糖进行了重新编程代谢以满足其异常代谢增殖的需要，意外地导致与细胞毒性T细胞竞争可利用葡萄糖，最终导致肿瘤生长和癌细胞的免疫监视逃逸。因此，迫切需要开发一种能够有效破坏肿瘤耐药细胞营养和能量供应的联合策略，以辅助抗肿瘤化疗。
在这项研究中，我们利用含酮缩硫醇(TK)的GEM前药自组装构建了ROS响应型纳米胶束，共负载GLS1抑制剂BPTES和PDHC抑制剂CPI-613，获得了一种新型代谢纳米调节剂PD-G@BC。它可以通过协同阻断肿瘤细胞中葡萄糖和谷氨酰胺的代谢，同时通过GEM和抑制TCA循环来实现化疗，从而剥夺肿瘤增殖所需的营养/能量供应，进而引发免疫反应。首先，触发PD-G@BC纳米前药特异性释放化疗药物GEM和代谢调节剂，以响应肿瘤中富集的ROS。然后纳米粒释放的BPTES和CPI-613分别阻断谷氨酰胺代谢和厌氧糖酵解途径的GLS1，PDHC和Warburg效应。最终，肿瘤内代谢环境的重塑进一步提高了抑瘤免疫细胞的浸润和活性，与GEM引起的ICD效应产生协同免疫治疗作用。此外，这种代谢重编程有效地削弱了肿瘤细胞中葡萄糖和谷氨酰胺的来源，相应地促进了抗肿瘤免疫细胞的代谢，从而增加免疫原性细胞的瘤内浸润和功能，从而减轻免疫抑制反应。这种多功能组合策略将为基于代谢干预的协同癌症免疫疗法的设计提供新的见解。
相关研究以“Gemcitabine nano-prodrug reprograms intratumoral metabolism and alleviates immunosuppression for hepatocellular carcinoma therapy”为题发表在《Nano Today》(IF=17.4002)。基于本研究启发，课题组未来将在药物靶点筛选及肿瘤免疫代谢治疗中开展更多深层次的研究工作。
构建负载GEM前药同时抑制糖酵解和谷氨酰胺代谢的自组装代谢调节剂PD-G@BC的机制示意图
该论文由南方医科大学于梦副教授、南方医科大学第十附属医院（东莞市人民医院）喻志强教授和国家纳米科学中心梁兴杰研究员为通讯作者，上海理工大学附属市东医院助理研究员王月华和南方医科大学第十附属医院（东莞市人民医院）张冰晨为共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金（52073139）和上海市2023年度 “科技创新行动计划” 启明星项目（扬帆专项）（23YF1441300）的资助。
参考文献：
Yuehua Wang#, Bingchen Zhang#, Qiye Xi, Chaojie Chen, Zhenjie Wang, Fangzhou Li, Shengtao Wang, Wei Yang, Xing-Jie Liang*, Zhiqiang Yu*, Meng Yu*, Gemcitabine nano-prodrug reprograms intratumoral metabolism and alleviates immunosuppression for hepatocellular carcinoma therapy. Nano Today, 2023, 53, 102009, DOI: 10.1016/j.nantod.2023.102009.
第一作者介绍：
王月华，博士，博士后，助理研究员，上海理工大学健康科学与工程学院硕士生导师，现就职于上海理工大学附属市东医院，科研成果转化基地。毕业于天津大学药学院应用化学专业，获工学博士学位；博士后期间曾在美国杜克大学免疫系和南方医科大学药学院工作与学习。目前主要从事于构建新型纳米药物递送系统，肿瘤代谢免疫治疗和癌症诊疗一体化等机制的研究。近年来以第一作者和共同一作身份在Nano Today，Adv. Funct. Mater，Bioactive Materials，Biomaterials，Analytical chemistry和J. Mater. Chem. B等国际期刊发表高水平学术论文，获授权专利 1 项，发表会议期刊1篇，中文核心2篇，获得上海市2023年度 “科技创新行动计划” 启明星项目（扬帆专项）的资助。
张冰晨，博士毕业于福州大学化学学院，2021年博士后入站。主要从事新型靶向纳米递药系统研发、多疗法联合抗癌治疗、药物抗肿瘤分子机制等方面研究。近年来发表SCI论文20余篇，其中以第一作者发表Adv. Funct. Mater, Acta Pharm Sin B, Chem Eng J, Chin. Chem. Lett, ACS Appl Mater Interfaces, J Colloid Interface Sci等国内外高水平学术论文，获授权专利两项，并主持博士后面上项目一项。此外，曾主持多项医药项目转化，并荣获中国 “互联网+” 大学生创新创业大赛全国金奖及最佳创意奖、中国SCIP+绿色化学化工双创大赛三等奖等国家级奖项。
