研究背景：

CRISPR/Cas13a是一种强大的RNA编辑系统，其针对药物靶点筛选以及目前无法治疗或成药的癌基因或免疫检查点，具有巨大的临床应用潜力。结直肠癌(CRC)的免疫抑制性肿瘤微环境和获得性耐药是导致临床PD-1/PD-L1免疫治疗反应低下的重要原因。T细胞免疫球蛋白粘蛋白-3 (TIM3)作为新型的免疫检查点分子，可显著抑制T细胞活性，使T细胞呈现“耗竭现象”，并特异性破坏HMGB1诱导免疫原性肿瘤细胞死亡(ICD)的能力。

鉴于此，南方医科大学喻志强教授、吴依芬教授团队设计了一种基于SN38和CRISPR/Cas13a具有空间层次解封特性的自组装纳米前体药物递送系统，并通过两亲性NIR-II探针构建外部涂层，纳米前药可于肿瘤微环境实现肿瘤成像与胞内药物级联释放。研究发现该药物体系表现出高效的RNA编辑能力，诱导ICD效应的同时协同激活了cGAS-STING天然免疫通路，显著促进DC细胞的成熟和NK细胞的增殖，并诱导了细胞毒性T细胞介导的肿瘤免疫浸润，在PD-L1耐药的CRC皮下模型和原位模型中展现出显著的治疗特性。

相关研究以“Precise RNA editing: Cascade Self-Uncloaking Dual-Prodrug Nano-assemblies Based on CRISPR/Cas13a for Pleiotropic Immunotherapy of PD-L1-Resistant Colorectal Cancer”为题发表在《Advanced Functional Materials》(IF=19)。基于本研究启发，课题组未来将运用CRISPR体系在药物靶点筛选及治疗中开展更多深层次的研究工作。

可用于肿瘤NIR-II成像的级联自解封纳米前药，

通过ICD效应和STING通路调控激活先天免疫和获得性免疫逆转肿瘤免疫抑制微环境，提升PD-L1耐药型结直肠癌的治疗效果。

参考文献：

Bingchen Zhang#, Yuehua Wang#, Shengtao Wang, Yan Tang, Zibo Li, Ling Lin, Zhiqiang Yu*, Precise RNA editing: Cascade self-uncloaking dual-prodrug nano-assemblies based on CRISPR/Cas13a for pleiotropic immunotherapy of PD-L1-resistant colorectal cancer. Adv. Funct. Mater. 2023, Doi: 10.1002/adfm.202305630IF: 19.0 Q1 .

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202305630IF: 19.0 Q1

第一作者介绍：

张冰晨，博士毕业于福州大学化学学院，2021年博士后入站。主要从事新型靶向纳米递药系统研发、多疗法联合抗癌治疗、药物抗肿瘤分子机制等方面研究。近年来发表SCI论文20余篇，其中以第一作者发表Adv. Funct. Mater, Acta Pharm Sin B, Chem Eng J, Chin. Chem. Lett, ACS Appl Mater Interfaces, J Colloid Interface Sci等国内外高水平学术论文，获授权专利两项，并主持博士后面上项目一项。此外，曾主持多项医药项目转化，并荣获中国“互联网+”大学生创新创业大赛全国金奖及最佳创意奖、中国SCIP+绿色化学化工双创大赛三等奖等国家级奖项。

共一作者介绍：

王月华，博士，博士后，助理研究员，上海理工大学健康科学与工程学院硕士生导师，现就职于上海理工大学附属市东医院，科研成果转化基地。毕业于天津大学药学院应用化学专业，获工学博士学位；博士后期间曾在美国杜克大学免疫系和南方医科大学药学院工作与学习。五年内以第一作者和共同一作身份发表 SCI 论文共 5 篇，影响因子累计达55，其中 Bioactive Materials (IF=16.874) 1篇、 Biomaterials (IF=15.304) 1篇、Analytical chemistry ( IF=8.008) 2篇、J. Mater. Chem. B (IF=7.571) 1篇，申请中国专利 1 项，发表会议期刊1篇，中文核心2篇，获得上海市2023年度 “科技创新行动计划” 启明星项目（扬帆专项）的资助。目前主要从事于构建新型纳米药物递送系统，肿瘤代谢免疫治疗和癌症诊疗一体化等机制的研究。

通讯作者介绍：

喻志强，南方医科大学第十附属医院（东莞市人民医院）检验医学中心主任；东莞市肿瘤临床医学研究所常务副所长。长崎大学药学博士，美国亚利桑那州立大学博士后。主要研究方向为癌症的诊断和治疗，癌症标志物筛选和分子诊断试剂盒开发。自2015年以来承担4项国家自然面上基金。近年来以一作或者通讯在Adv. Mater, J. Am. Chem. Soc, ACS Nano, Angew, Adv. Funct.Mater, Nano Lett, Adv Sci, Biomaterials, Biosens Bioelectron, Bioact Mater, J Med. Chem.和J Control. Release等国际期刊发表SCI论文60余篇，其中11篇为ESI高引用论文，近三年发表影响因子>10论文30余篇，论文总被引6000多次，H因子49，全球10万顶尖科学家排名（2021年度）。中国化学快报高级编委（CCL，IF=8.50）；亚洲药物制剂科学杂志编委（AJPS, IF=10.5）；药学学报 B编委（APSB, IF=14.45）；View Medicine副主编。