An acid-responsive MOF nanomedicine for augmented anti-tumor immunotherapy via a metal ion interference-mediated pyroptotic pathway细胞焦亡是一种炎症形式的程序性细胞死亡，它受Gasdermin 蛋白家族调控，对各种刺激做出反应，在肿瘤治疗策略的制定中起着关键作用。然而，癌症通常通过免疫抑制途径或其他耐药机制逃避程序性细胞死亡。

基于此，南方医科大学药学院于梦副教授和南方医科大学第十附属医院（东莞市人民医院）喻志强教授/杨媛媛博士后，设计了一种负载金属离子和免疫佐剂R848的酸响应性Fe/Mn双金属有机框架纳米系统FeMn@R@H，用于将细胞焦亡和增强免疫疗法相结合。在肿瘤酸性微环境的作用下，FeMn@R@H 被触发分解并释放 Fe3+和 Mn2+离子，从而引发芬顿样反应产生 ROS诱导细胞焦亡。一方面，焦亡引起的细胞破裂会诱导肿瘤细胞释放促炎细胞因子和免疫原性成分，进一步导致免疫原性细胞死亡，促进抗肿瘤免疫反应。另一方面，共递送的R848可以通过激活TLR7/8途径逆转免疫抑制性肿瘤微环。总之，这种肿瘤特异性治疗系统可以将金属离子和R848共递送至肿瘤组织，以实现焦亡介导的程序性细胞死亡和增强的抗肿瘤免疫治疗。相关研究以“An acid-responsive MOF nanomedicine for augmented anti-tumor immunotherapy via a metal ion interference-mediated pyroptotic pathway”为题发表在《Biomaterials》（IF=14）。

该纳米药物合成过程如下图所示。首先通过水热法制备了金属有机框架纳米颗粒（MOF）。随后用柠檬酸将KMnO4还原成MnO2使MOF中掺杂Mn，然后通过简单混合将R848载入MOF内部，最后通过修饰透明质酸（HA）分子以稳定MOF结构，得到设计的纳米颗粒FeMn@R@H。首先FeMn@R@H通过化学动力疗法（CDT）增加细胞内ROS水平触发细胞焦亡，导致NLRP3炎症小体的产生和随之而来的caspase-1的激活。然后，细胞内容物（LDH、IL-18、IL- 1β）在细胞焦亡过程中被诱导外排，通过ICD效应促进DC成熟。此外，负载的 R848 还能下调免疫抑制细胞，进一步与焦亡的免疫原性作用进行协同免疫激活。

图：纳米粒的合成路线及机制示意图

Zhenzhen Feng#, Gui Chen#, Min Zhong#, Ling Lin, Ziyi Mai, Yan Tang, Guimei Chen, Wen Ma, Guang Li, Yuanyuan Yang*, Zhiqiang Yu*, Meng Yu*. An acid-responsive MOF nanomedicine for augmented anti-tumor immunotherapy via a metal ion interference-mediated pyroptotic pathway. Biomaterials 2023, DOI: 10.1016/j.biomaterials.2023.122333.

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0142961223003411

第一作者介绍：

冯真真，喻志强课题组2020级硕士研究生，2020年至南方医科大学攻读药剂学硕士。研究方向为抗肿瘤免疫治疗研究。已参与发表SCI论文3篇（均IF＞10），另有1篇SCI论文以一作在Biomaterials（IF= 14）发表。

共同第一作者介绍：

陈归，喻志强课题组2021级博士研究生，2018年推免至南方医科大学攻读药剂学博士（2021年硕博连读）。本科毕业第一作者或者共同一作发表SCI两篇，以及多篇研究性学术成果。以一作或共同一作在TOP期刊 ACS Nano, Nano Letters, Journal of Controlled Release等国际国内学术刊物上发表10余篇文章(IF>10)；参与专利一项。另外在投文章两篇，有三个相关性课题在研究。

钟敏，喻志强课题组2020级硕士研究生（联培），2020年至南方医科大学攻读妇产科学硕士学位。在J Control Release、Acta Biomaterialia参与发表SCI论文2篇（均IF＞10）。