肝移植术后急性排斥反应是危及受体生命的严重并发症。在临床病例中，以他克莫司（TAC）为代表的免疫抑制剂虽然能够抑制排斥反应，但其在非靶器官内的分布不仅会造成严重的药物相关并发症，还会降低其在移植肝内的药物浓度，从而削弱了其治疗效果。本研究设计了一种酶响应型纳米颗粒（LNPs）可在移植肝内高表达的基质金属蛋白酶（MMP9）诱导下发生形变而增加药物聚集从而增强TAC治疗效果。该纳米颗粒以聚谷氨酸（PLG）为骨架共价偶联疏水性药物TAC及亲水性MMP9底物多肽（LPEG）序列。当LNPs暴露于MMP9酶后，纳米颗粒表面的LPEG断裂从而产生纳米级球形结构到微米级聚集体的转变。在大鼠肝移植急性排斥反应模型中，LNPs相比非酶响应型纳米颗粒更能增加在移植肝脏内聚集，从而抑制移植肝脏内炎症细胞的浸润增殖、维持局部免疫抑制微环境、减轻移植物损伤、改善肝功能并延长受体的生存期。该研究证明，形态转变的酶响应型纳米颗粒可以为选择性地增加免疫抑制剂在移植肝内的积聚从而改善同种异体肝移植术后排斥反应的治疗效果提供一种创新的策略。本工作题为“Immunosuppressive enzyme-responsive nanoparticles for enhanced accumulation in liver allograft to overcome acute rejection”发表在Biomaterials上。

本文要点：

1.以修饰MMP9酶响应性底物序列的PLG为骨架构建TAC前药聚合物经自组装后形成酶响应型纳米颗粒LNPs。该方法可提高TAC的溶解性及载药量，改善其理化性质。

2.以大鼠肝移植急性排斥反应模型为研究对象首次验证了移植排斥肝脏内MMP9酶含量随着排斥反应的程度加深而增加。

3.酶响应型纳米颗粒LNPs可在体外MMP9酶作用下产生纳米球形结构到微米聚集体的改变。并通过小动物成像系统证实LNPs在移植肝脏内聚集明显增加。

4.LNPs在体外抑制T细胞活化的实验中表现出优异的抑制效果。

5.动物实验证实LNPs能够有效抑制排斥反应、减轻移植物损伤、改善肝功、并延长受体的生存期，为肝移植排斥反应的治疗提供一种创新策略。

文章直达：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122476