2024年9月13日Oxford university press旗下杂志Nucleic Acids Research在线发表了课题组的研究成果《Structural insights into the biosynthetic mechanism of N^α-GlyT and 5-NmdU hypermodifications of DNA》。博士研究生温彦及已毕业的硕士研究生郭文婷为论文共同第一作者。中山大学孙逸仙纪念医院吴柏星，中山大学公共卫生学院陈海涛，以及复旦大学生命科学学院甘建华教授为论文的共同通讯作者。

DNA水平上的修饰，如6mA、5mC等等作为表观遗传学的经典修饰类型，已经有海量的研究成果证明其对基因表达调控以及生物发育具有重要的影响。在真核生物中主要以5mC以及其被氧化后的5hmC，5fC，5CaC等修饰类型存在。而6mA修饰主要存在于原核生物当中，作为R-M系统经典的防御武器来抵抗外源遗传物质如噬菌体的入侵。在进化过程中，为了防止被宿主的限制性内切酶系统的切除，噬菌体也进化出了多种多样的DNA修饰类型。

2018以及2022年，NEB的Peter R. Weigele 组通过质谱以及进化分析发现，在噬菌体的DNA上存在着大量的DNA超修饰来应对细菌防御系统。噬菌体DNA超修饰的生物发生过程涉及多个步骤，从修饰的脱氧核苷酸单磷酸(modified-dNMP)到最终的DNA链上超修饰。其中Pseudomonas PaMx11当中的gp46和gp47蛋白可以编码将5-磷酸甲基-2'-脱氧尿苷(5PmdU)转化为5-N^α-氨基丁酰基胸腺嘧啶(5-N^α-GlyT)和5-氨甲基-2'-脱氧尿苷(5-NmdU)的酶。

我们通过结构生物学，结合生物化学与分子生物学技术，解析了gp46和gp47在单体以及与双链DNA结合状态下的晶体结构。

揭示了它们的dsDNA识别特性并确定了催化反应的关键残基。结合体外生化研究，我们提出了gp46和gp47将这些DNA超甲基化转换为可能的反应机制。

原文链接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkae784/7755873?searchresult=1#google_vignette

本项目得到国家自然科学基金 (31900435,82272300，82102893,82060458，ZRKX2018000153)，广东省科技厅(2020B1212060018 and 2020B1212030004 to B.W.)，中山大学青年教师培育计划(23PTPY42)等基金的支持。该研究得到南方科技大学黄宏达教授，南方科技大学陈浩教授的重要支持。