高脂血症是指血脂水平过高，其特征是血液中甘油三酯（TG）、总胆固醇（T-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低。特别是，血液中的高胆固醇被定义为高胆固醇血症。胆固醇是许多内源性分子的重要前体。胆固醇稳态的破坏会引起许多病理变化，导致肝脏和心血管系统发生疾病。CYP7A1和CYP27A1对胆固醇代谢的影响已被广泛探讨，但CYP1A1/2介导的胆固醇代谢及其调控功能尚未系统报道。作为CYP超家族的重要成员，CYP1A1/2不仅参与临床约9%药物的代谢，还参与内源性物质的转化，如全反式维甲酸、前列腺素G2、雌激素和褪黑素等。为了探索CYP1A1/2如何调节胆固醇稳态，华东师范大学生命科学学院王昕教授课题组构建了一种新的CYP1A1/2双基因敲除（KO）大鼠模型，观察到高胆固醇血症和肝脏胆固醇沉积的表型。进一步研究证实，在CYP1A1/2 KO大鼠中，脂肪生成途径（LXRα-SREBP1-SCD1）被激活，胆固醇酯水解的关键蛋白CES1被抑制。尤为重要的是，作者发现CYP1A诱导剂例如兰索拉唑（Lansoprazole），可以通过诱导CYP1A调控胆固醇的代谢，显著降低血液中胆固醇酯的水平，并且减少肝脏中胆固醇的沉积。上述研究结果揭示了CYP1A1/2作为胆固醇稳态调节因子的作用，为高胆固醇血症的治疗提供了新的视角。该文章发表在《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）2023年2期上。

该研究工作得到了国家自然科学基金、上海市科委基金、华东师大附属长宁妇幼保健院联合PI项目、中央高校基础研究基金和华东师大创新创业实验室建设基金的支持。

Jian Lu, Xuyang Shang, Bingyi Yao, Dongyi Sun, Jie Liu, Yuanjin Zhang, He Wang, Jingru Shi, Huaqing Chen, Tieliu Shi, Mingyao Liu, Xin Wang*

Acta Pharm Sin B 2023;13(2):648-661