题目：2D Catalytic Nanozyme Enables Cascade Enzyodynamic Effect-Boosted and Ca²⁺Overload-Induced Synergistic Ferroptosis/Apoptosis in Tumor

期刊： Advanced Materials

影响因子：27.4

原文链接：https://doi.org/10.1002/adma.202312316

汇报人：郭旭华 2023 级硕士

葡萄糖氧化酶的引入，表现出葡萄糖消耗和H₂O₂产生的特征，代表了一种新兴的抗肿瘤治疗方法，它破坏营养供应，促进活性氧(ROS)的有效产生。然而，天然酶的不稳定性和较低的治疗效果严重阻碍了其更广泛的应用。在这种情况下，本文提出了二维Ca₂Mn₈O₁₆纳米片(CMO NSs)设计和工程作为一个高性能的纳米酶，增强酶动力学的作用，铁死亡-细胞凋亡协同肿瘤治疗。除了模仿谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶、氧化酶和过氧化物酶的活性外，工程的CMO NSs还表现出模仿葡萄糖氧化酶的活性。这一特性有助于它们通过级联催化反应发挥抗肿瘤性能，包括破坏葡萄糖供应，自我供应H₂O₂，随后高效生成ROS。CMO NSs释放的外源Ca²⁺，以及CMO NSs的过氧化物酶和氧化酶模拟活性引起的ROS诱导的内源Ca²⁺富集，共同介导Ca²⁺过载，导致细胞凋亡。重要的是，铁死亡过程是通过ROS输出和谷胱甘肽消耗同步触发的。外源性超声刺激的应用进一步提高了铁死亡-细胞凋亡协同治疗肿瘤的效率。这项工作强调了酶动力学性能在抗肿瘤铁死亡协同治疗中的关键作用。

肺癌是一种极具侵袭性的恶性肿瘤，是世界上发病率最高、致死率最高的癌症类型之一。目前根除肺癌细胞的主要策略包括使用诱导细胞死亡的抗肿瘤药物。然而，仅仅依靠细胞凋亡来消除癌细胞被证明是有限的，因为肿瘤对这一过程具有获得性或固有的抗性。因此，迫切需要替代形式的非凋亡细胞死亡，以协助清除抗凋亡肿瘤细胞。铁死亡作为一种非凋亡调控的细胞死亡模式，为治疗具有凋亡抗性的癌细胞提供了一种可行的选择。这一过程的特点是铁依赖性脂质过氧化(LPO)和随后脂质ROS的积累。此外，ROS介导多不饱和脂肪酸过氧化成脂质过氧化物(LOOH)，进一步促进铁死亡。最近的证据表明，尤其是肺癌，非常容易受到铁死亡诱导剂的影响，这使得这种新型细胞死亡形式成为治疗“难治性”肿瘤的一个有吸引力的靶点。在这项研究中，本文设计了独特的二维(2D)催化Ca₂Mn₈O₁₆纳米片(CMO NSs)，具有多酶模拟功能，用于酶动力学促进铁死亡-细胞凋亡协同肿瘤治疗。除了与ROS产生相关的POD和OXD模拟活性外，CMO NSs还具有模拟过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和葡萄糖氧化酶(GOx)的活性。这些活性可以重塑以缺氧为特征的肿瘤微环境，消耗内源性谷胱甘肽(GSH)，协同增强抗肿瘤作用。与之前的纳米酶的研究相比，CMO NSs具有通过模仿GOx的活性催化葡萄糖分解的能力，这可以破坏肿瘤生长的营养供应，并产生充足的H₂O₂作为生成ROS的原料。CMO NSs产生的ROS损伤线粒体，导致更多内源性Ca²⁺释放，加剧Ca²⁺超载诱导的细胞凋亡。此外，转录组测序结果和蛋白免疫印迹分析支持了CMO NSs通过促进细胞毒性ROS介导的铁死亡表现出抗肿瘤作用。值得注意的是，外源性US的引入加快了CMO的催化反应速率和程度，最终实现了高效的酶动力学促进铁死亡-细胞凋亡协同治疗肺癌。在这项研究中，工程化的基于二维CaMn的催化纳米酶，以及相应的US增强酶动力学效应，为肺癌的协同治疗提供了一个具有代表性的范例。

1. CMO NS的设计、综合和表征

图1 CMO NSs的合成与表征

2. CMO NSs的多酶活性

图2 CMO NSs的多酶模拟活性

3.密度泛函理论计算揭示的催化机理

图3 DFT对CMO NSs CAT、OXD和POD模拟活性的研究

4.CMO NSs的体外治疗效果

图4 US增强CMO治疗肺癌的体外疗效评价

5．钙过载诱导的细胞凋亡

图5 细胞内钙超载诱导细胞凋亡的评价

6．RNA测序

图6 不同处理后M109细胞的转录组高通量测序

7．铁死亡评估

图7 细胞内铁死亡评估

8．体内抗肿瘤作用

图8 体内抗肿瘤治疗评价